The non-telomeric evolutionary trajectory of TRF2 in zebrafish reveals its essential role in neurodevelopment and aging - Université Nice Sophia Antipolis Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

The non-telomeric evolutionary trajectory of TRF2 in zebrafish reveals its essential role in neurodevelopment and aging

La trajectoire non télomérique de l'évolution de TRF2 chez le poisson zèbre révèle le rôle que joue cette protéine au cours du neurodéveloppement

Résumé

The shelterin protein complex is a key player of telomere protection, a process inextricably linked to ageing. Accordingly, decrease in shelterin expression is associated with increasing age in many organisms. Here we demonstrate that the zebrafish ortholog of the mammalian shelterin subunit TRF2 (zfTRF2 encoded by the TERFA gene) exhibits a higher expression in neural system decreasing during aging. Further investigation shows that zebrafish TRF2 is required to prevent ATM-dependent DNA damage signaling, but not specifically at the telomeres. Complete TERFA ablation induced severe embryonic neurodevelopmental failure and death, whereas TERFA haploinsufficiency led to premature aging in adult fishes. Remarkably, ATM inhibition completely prevented DNA damage signaling in terfa-compromised embryos but led to only partial recovery from embryonic neurodevelopmental failure, suggesting that zfTRF2 controls processes other than genome stability. Indeed, overexpressing genes that were downregulated in terfa-compromised embryos had an epistatic effect with ATM inhibition, resulting in a better recovery from neurodevelopmental failure. Furthermore, glial cell-specific restoration of zfTRF2 expression was sufficient to rescue the embryonic neurodevelopment phenotype, unveiling a key neurodevelopmental role of zfTRF2 in glial cells. Our results suggest that the key shelterin subunit TRF2 evolved in zebrafish as a general genome caretaker that is required for proper neurodevelopment by both preventing DNA damage signaling and regulating gene expression. I propose a model of telomere evolution based on the redeployment of general factors involved in genome maintenance, coupling telomere status to development and aging.
Mon projet de doctorat est de comprendre la fonction de la protéine TERF2 sous-unité du complexe shelterin dans le poisson zèbre. Je présente mon travail en deux parties. J’ai d’abord utilisé deux modèles animaux différents et mesuré le niveau d’ARNm et le niveau de protéine des gènes de shelterin dans divers tissues pendant le développement de la souris et pendant la vie adulte chez le poisson zèbre. J’ai révélé que les sous-unités de shelterin présentent des expressions spatiales et temporelles distinctes qui ne sont pas corrélées avec le statut prolifératif des organes examinés. Par exemple, le gène terfa (gène codant pour TRF2 chez les poissons zèbres) est beaucoup plus élevé dans le cerveau que dans d’autres tissus au cours du développement et chez l’ adulte et diminue fortement avec l’âge. Ceci suggère une fonction particulière de TRF2 dans le cerveau pendant le développement et le vieillissement, indépendamment de sa fonction de protection des telomere. Ainsi, dans la deuxième partie, je me suis concentré sur la façon dont TRF2 fonctionne pendant le développement du poisson zèbre, en particulier pour comprendre la fonction extra-télomérique de TRF2 dans le développement neuronal. J’ai pu montré que l’ortholog chez le poisson zèbre de TRF2 (zfTRF2 codé par le gène TERFA) joue un rôle général dans la protection du génome sans spécificité apparente pour la protection des télomères. Afin d’explorer le rôle de zfTRF2 in vivo, j’ai généré un modèle de poisson zèbre invalidés pour terfa. J’ai démontré que zfTRF2 est nécessaire pour empêcher la signalisation des dommages de l’ADN mais pas spécifiquement aux télomères. Une ablation complète de terfa induit une insuffisance et une mort embryonnaire avec des défauts majeurs du système nerveux tandis que son haploinsuffisance mène à un phénotype de vieillissement prématuré chez l’adulte. L’inhibition des points de contrôle de la réponse à l’ADN endommagé chez les embryons compromis pour terfa ne permet pas ’une récupération complkète des défauts neurodéveloppementaux, ce qui suggère que zfTRF2 contrôle d’autres processus que la stabilité du génome. En effet, restaurer l’expression de gènes régulés par zfTRF2 agit de manière epistatique avec l’inhibition de la réponse au dommage à l’ADN pour améliorer les problèmes neurodéveloppementaux des poissons compromis pour terfa. Une restauration spécifique de l’expression zfTRF2 dans les cellules gliales est suffisante pour améliorer le phénotype embryonnaire de neurodéveloppement, dévoilant un rôle clé de zfTRF2 dans les cellules gliales pendant le neurodéveloppement. Ainsi, ces résultats révèlent qu’une sous-unité de shelterin a évolué dans le poisson zèbre en tant que gardien général de génome nécessaire pour un neurodéveloppement approprié en empêchant la signalisation de dommages d’ADN et en régulant l’expression spécifique de gènes cibles.Ces travaux posent la question des mécanismes de protection des télomères chez le poisson zèbre et de connaitre le détail des mécanismes moléculaires qui régissent le rôle spécifique de TRF2 dans les cellules gliales pour réguler le développement neuronal.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03199983 , version 1 (16-04-2021)

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  • HAL Id : tel-03199983 , version 1

Citer

Yilin Ying. The non-telomeric evolutionary trajectory of TRF2 in zebrafish reveals its essential role in neurodevelopment and aging. Molecular biology. Université Côte d'Azur, 2020. English. ⟨NNT : 2020COAZ6045⟩. ⟨tel-03199983⟩
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