Biallelic pathogenic variants in the lanosterol synthase gene LSS involved in the cholesterol biosynthesis cause alopecia with intellectual disability, a rare recessive neuroectodermal syndrome.
Thomas Besnard
(1, 2)
,
Natacha Sloboda
(2)
,
Alice Goldenberg
(3)
,
Sébastien Küry
(1, 2)
,
Benjamin Cogné
(1, 2)
,
Flora Breheret
(1)
,
Eva Trochu
(1)
,
Solène Conrad
(1)
,
Marie Vincent
(1, 2)
,
Wallid Deb
(1, 2)
,
Xavier Balguerie
(4)
,
Sébastien Barbarot
(5)
,
Geneviève Baujat
(5)
,
Tawfeg Ben-Omran
(6)
,
Anne-Claire Bursztejn
(7)
,
Virginie Carmignac
(8, 9)
,
Alexandre N Datta
(10)
,
Aline Delignières
(11)
,
Laurence Faivre
(8, 9)
,
Betty Gardie
(2, 12)
,
Jean Louis Gueant
(2)
,
Paul Kuentz
(8, 9)
,
Marion Lenglet
(2, 12)
,
Marie-Cécile Nassogne
(13)
,
Vincent Ramaekers
(14)
,
Rhonda E Schnur
(15)
,
Yue Si
(15)
,
Erin Torti
(15)
,
Julien Thévenon
(16)
,
Pierre Vabres
(8, 9)
,
Lionel van Maldergem
(9)
,
Dorothea Wand
(10)
,
Arnaud Wiedemann
(2)
,
Bertrand Cariou
(2)
,
Richard Redon
(2)
,
Antonin Lamazière
(2)
,
Stéphane Bézieau
(1, 2)
,
François Feillet
(2)
,
Bertrand Isidor
(1, 2)
1
Service de Génétique Médicale
2 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
3 UNIROUEN - Université de Rouen Normandie
4 CHU Rouen
5 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
6 Hamad medical corporation
7 CHU Nancy - Centre Hospitalier Universitaire de Nancy
8 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
9 UBFC - Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE]
10 Unibas - Université de Bâle = University of Basel = Basel Universität
11 Hôpital Bretagne Atlantique
12 EPHE - École Pratique des Hautes Études
13 UCL - Université Catholique de Louvain = Catholic University of Louvain
14 CHU-Liège - Centre Hospitalier Universitaire de Liège
15 Gene Dx
16 Centre de Génétique
2 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
3 UNIROUEN - Université de Rouen Normandie
4 CHU Rouen
5 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
6 Hamad medical corporation
7 CHU Nancy - Centre Hospitalier Universitaire de Nancy
8 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
9 UBFC - Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE]
10 Unibas - Université de Bâle = University of Basel = Basel Universität
11 Hôpital Bretagne Atlantique
12 EPHE - École Pratique des Hautes Études
13 UCL - Université Catholique de Louvain = Catholic University of Louvain
14 CHU-Liège - Centre Hospitalier Universitaire de Liège
15 Gene Dx
16 Centre de Génétique
Thomas Besnard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 171787
- IdHAL : tombesnard
- ORCID : 0000-0003-4804-5147
Natacha Sloboda
- Fonction : Auteur
- PersonId : 786553
- IdRef : 159357934
Benjamin Cogné
- Fonction : Auteur
- PersonId : 776524
- ORCID : 0000-0002-5503-6292
Anne-Claire Bursztejn
- Fonction : Auteur
- PersonId : 789274
- IdRef : 177203874
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757929
- ORCID : 0000-0001-9770-444X
Paul Kuentz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762955
- ORCID : 0000-0003-2814-6303
- IdRef : 163984565
Pierre Vabres
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766611
- ORCID : 0000-0001-8693-3183
- IdRef : 069799237
Lionel van Maldergem
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765374
- ORCID : 0000-0001-8880-5214
Bertrand Cariou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761594
- ORCID : 0000-0002-1580-8040
- IdRef : 075934981
Richard Redon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758188
- ORCID : 0000-0001-7751-2280
- IdRef : 069236984
Antonin Lamazière
- Fonction : Auteur
- PersonId : 862571
- ORCID : 0000-0003-0813-7370
- IdRef : 119428830
Stéphane Bézieau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761695
- ORCID : 0000-0003-0095-1319
- IdRef : 098026410
François Feillet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763712
- IdRef : 070690626
Résumé
Purpose Lanosterol synthase (LSS) gene was initially described in families with extensive congenital cataracts. Recently, a study has highlighted LSS associated with hypotrichosis simplex. We expanded the phenotypic spectrum of LSS to a recessive neuroectodermal syndrome formerly named alopecia with mental retardation (APMR) syndrome. It is a rare autosomal recessive condition characterized by hypotrichosis and intellectual disability (ID) or developmental delay (DD), frequently associated with early-onset epilepsy and other dermatological features. Methods Through a multicenter international collaborative study, we identified LSS pathogenic variants in APMR individuals either by exome sequencing or LSS Sanger sequencing. Splicing defects were assessed by transcript analysis and minigene assay. Results We reported ten APMR individuals from six unrelated families with biallelic variants in LSS. We additionally identified one affected individual with a single rare variant in LSS and an allelic imbalance suggesting a second event. Among the identified variants, two were truncating, seven were missense, and two were splicing variants. Quantification of cholesterol and its precursors did not reveal noticeable imbalance. Conclusion In the cholesterol biosynthesis pathway, lanosterol synthase leads to the cyclization of (S)-2,3-oxidosqualene into lanosterol. Our data suggest LSS as a major gene causing a rare recessive neuroectodermal syndrome.