L’obésité est un facteur de risque du cancer du sein après la ménopause. La pratique régulière d’une activité physique est reconnue comme étant un facteur protecteur. Par ailleurs, l’administration d’anti-estrogène (tamoxifène) contribue à limiter le risque de récidive de cancer du sein. Notre objectif est d’évaluer, dans un modèle murin de tumeur mammaire orthotopique syngènique, l’impact d’un anti-estrogène (tamoxifène) associé à un régime obésogène (HL) sur la croissance tumorale et la réponse cellulaire immunitaire. En parallèle, l’effet de l’environnement enrichi (EE), stimulant l’activité physique spontanée (APS) et les interactions sociales, est caractérisé. Le régime HL vs un régime standard (SD) induit une diminution de l’APS et un déséquilibre métabolique (hyperglycémie, hyperlipidémie) assorti d’une augmentation de la masse grasse sans modification de la masse maigre. L’hypertrophie des organes lymphoïdes périphériques (rate, ganglions) est corrélée à l’augmentation du volume tumoral (rate : r=0,4652, p=0,0004). Le phénotypage des cellules immunitaires infiltrées dans la tumeur révèle, sous régime HL vs SD, une augmentation des populations immunosuppressives. Le tamoxifène induit en régime SD une réduction de la croissance tumorale, effet qui est aboli sous régime HL. L’EE induit un gain d’APS de 40% et une réduction de la croissance tumorale (p<0,05). Il limite les désordres métaboliques et favorise la réponse immunitaire anti-tumorale. De plus, l’EE améliore la réponse au tamoxifène et renforce son effet inhibiteur sur la croissance tumorale. Ce modèle démontre le rôle des estrogènes dans le développement tumoral en situation d’obésité et permet de caractériser les mécanismes de résistance aux anti-estrogènes