Specific heterozygous frameshift variants in hnRNPA2B1 cause early-onset oculopharyngeal muscular dystrophy - INRAE - Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement
Pré-Publication, Document De Travail Année : 2021

Specific heterozygous frameshift variants in hnRNPA2B1 cause early-onset oculopharyngeal muscular dystrophy

Hong Joo Kim
Payam Mohassel
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Sandra Donkervoort
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Lin Guo
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Kevin O’donovan
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Maura Coughlin
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Xaviere Lornage
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Nicola Foulds
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Simon Hammans
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A. Reghan Foley
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Charlotte Fare
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Alice Ford
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Masashi Ogasawara
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Aki Sato
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Aritoshi Iida
Pinki Munot
Gautam Ambegaonkar
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Rahul Phadke
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Dominic O’donovan
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Rebecca Buchert
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Mona Grimmel
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Ana Töpf
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Irina Zaharieva
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Lauren Brady
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Ying Hu
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Thomas Lloyd
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Andrea Klein
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Maja Steinlin
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Alice Kuster
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Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
Sandra Mercier
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Pascale Marcorelles
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Yann Péréon
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Emmanuelle Fleurence
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Adnan Manzur
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Sarah Ennis
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Rosanna Upstill-Goddard
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Luca Bello
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Cinzia Bertolin
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Elena Pegoraro
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Leonardo Salviati
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Courtney French
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Andriy Shatillo
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F Lucy Raymond
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Tobias Haack
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Susana Quijano-Roy
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Johann Böhm
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Isabelle Nelson
Tanya Stojkovic
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Teresinha Evangelista
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Volker Straub
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Norma Romero
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Jocelyn Laporte
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Francesco Muntoni
Ichizo Nishino
Mark Tarnopolsky
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James Shorter
J. Paul Taylor
Carsten Bönnemann

Résumé

Summary RNA-binding proteins (RBPs) are essential for post-transcriptional regulation and processing of RNAs. Pathogenic missense variants in RBPs underlie a spectrum of disease phenotypes, including amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, inclusion body myopathy, distal myopathy, and Paget’s disease of the bone. Here, we present ten independent families with a severe, progressive, early-onset muscular dystrophy, reminiscent of oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD), caused by heterozygous frameshift variants in the prion-like domain of hnRNPA2B1 . We found that in contrast with the previously reported missense variants, the frameshift hnRNPA2B1 variants do not promote, but rather decelerate the fibrillization of the protein. Importantly, the frameshift variants harbor altered nuclear-localization sequences and exhibit reduced affinity for the nuclear-import receptor, Karyopherin-β2, which promotes their cytoplasmic accumulation in cells and in animal models that recapitulate the human pathology. Thus, we expand the phenotypes associated with hnRNPA2B1 to include a severe, early-onset disease reminiscent of OPMD, caused by a distinct class of frameshift variants that alter its nucleocytoplasmic transport dynamics.

Domaines

Sciences du Vivant [q-bio]

Thomas MOYON  : Connectez-vous pour contacter le contributeur

https://hal.inrae.fr/hal-03790055

Soumis le : mercredi 28 septembre 2022-00:15:07

Dernière modification le : mardi 30 avril 2024-09:50:05

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Dates et versions

hal-03790055 , version 1 (28-09-2022)

Identifiants

Citer

Hong Joo Kim, Payam Mohassel, Sandra Donkervoort, Lin Guo, Kevin O’donovan, et al.. Specific heterozygous frameshift variants in hnRNPA2B1 cause early-onset oculopharyngeal muscular dystrophy. 2022. ⟨hal-03790055⟩

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