Specific heterozygous frameshift variants in hnRNPA2B1 cause early-onset oculopharyngeal muscular dystrophy
Hong Joo Kim
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Payam Mohassel
,
Sandra Donkervoort
,
Lin Guo
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Kevin O’donovan
,
Maura Coughlin
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Xaviere Lornage
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Nicola Foulds
,
Simon Hammans
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A. Reghan Foley
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Charlotte Fare
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Alice Ford
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Masashi Ogasawara
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Aki Sato
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Aritoshi Iida
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Pinki Munot
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Gautam Ambegaonkar
,
Rahul Phadke
,
Dominic O’donovan
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Rebecca Buchert
,
Mona Grimmel
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Ana Töpf
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Irina Zaharieva
,
Lauren Brady
,
Ying Hu
,
Thomas Lloyd
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Andrea Klein
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Maja Steinlin
,
Alice Kuster
(1, 2)
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Sandra Mercier
,
Pascale Marcorelles
,
Yann Péréon
,
Emmanuelle Fleurence
,
Adnan Manzur
,
Sarah Ennis
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Rosanna Upstill-Goddard
,
Luca Bello
,
Cinzia Bertolin
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Elena Pegoraro
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Leonardo Salviati
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Courtney French
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Andriy Shatillo
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F Lucy Raymond
,
Tobias Haack
,
Susana Quijano-Roy
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Johann Böhm
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Isabelle Nelson
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Tanya Stojkovic
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Teresinha Evangelista
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Volker Straub
,
Norma Romero
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Jocelyn Laporte
,
Francesco Muntoni
,
Ichizo Nishino
,
Mark Tarnopolsky
,
James Shorter
,
J. Paul Taylor
,
Carsten Bönnemann
Hong Joo Kim
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1168223
- ORCID : 0000-0002-9157-1612
Payam Mohassel
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Sandra Donkervoort
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Lin Guo
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Kevin O’donovan
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Maura Coughlin
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Xaviere Lornage
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Nicola Foulds
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Simon Hammans
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Masashi Ogasawara
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Aritoshi Iida
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- PersonId : 1168224
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Pinki Munot
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- PersonId : 1168225
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Gautam Ambegaonkar
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Rahul Phadke
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Dominic O’donovan
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Rebecca Buchert
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Mona Grimmel
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Irina Zaharieva
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Lauren Brady
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Ying Hu
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Sandra Mercier
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Pascale Marcorelles
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Yann Péréon
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Emmanuelle Fleurence
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Adnan Manzur
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Rosanna Upstill-Goddard
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Cinzia Bertolin
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Elena Pegoraro
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Johann Böhm
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Tanya Stojkovic
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Teresinha Evangelista
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Jocelyn Laporte
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Francesco Muntoni
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Ichizo Nishino
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James Shorter
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J. Paul Taylor
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Carsten Bönnemann
- Fonction : Auteur
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Résumé
Summary RNA-binding proteins (RBPs) are essential for post-transcriptional regulation and processing of RNAs. Pathogenic missense variants in RBPs underlie a spectrum of disease phenotypes, including amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, inclusion body myopathy, distal myopathy, and Paget’s disease of the bone. Here, we present ten independent families with a severe, progressive, early-onset muscular dystrophy, reminiscent of oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD), caused by heterozygous frameshift variants in the prion-like domain of hnRNPA2B1 . We found that in contrast with the previously reported missense variants, the frameshift hnRNPA2B1 variants do not promote, but rather decelerate the fibrillization of the protein. Importantly, the frameshift variants harbor altered nuclear-localization sequences and exhibit reduced affinity for the nuclear-import receptor, Karyopherin-β2, which promotes their cytoplasmic accumulation in cells and in animal models that recapitulate the human pathology. Thus, we expand the phenotypes associated with hnRNPA2B1 to include a severe, early-onset disease reminiscent of OPMD, caused by a distinct class of frameshift variants that alter its nucleocytoplasmic transport dynamics.