Chronic Activation of γ2 AMPK Induces Obesity and Reduces β Cell Function
Arash Yavari
(1)
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Sahar Ghaffari
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Edward T. Wargent
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Céline Cansell
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André Chuster
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Kasparas Petkevicius
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Timothy J. Pullen
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Peter L. Oliver
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Alexander Stockenhuber
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Chinh Nguyen
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Merzaka Lazdam
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Jacqueline F. O’dowd
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Parvathy Harikumar
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Mónika Tóth
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Craig Beall
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Theodosios Kyriakou
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Julia Parnis
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Dhruv Sarma
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George Katritsis
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Diana D.J. Wortmann
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Andrew R. Harper
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Laurence A. Brown
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Robin Willows
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Silvia Gandra
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Victor Poncio
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Márcio J. de Oliveira Figueiredo
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Nathan R. Qi
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Stuart N. Peirson
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Rory J. Mccrimmon
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Balázs Gereben
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László Tretter
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Csaba Fekete
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Charles Redwood
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Giles S.H. Yeo
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Lora K. Heisler
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Guy A. Rutter
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Mark A. Smith
,
Dominic J. Withers
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David Carling
,
Eduardo B. Sternick
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Jonathan R.S. Arch
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Michael A. Cawthorne
,
Hugh Watkins
,
Houman Ashrafian
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Résumé
Despite significant advances in our understanding of the biology determining systemic energy homeostasis, the treatment of obesity remains a medical challenge. Activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) has been proposed as an attractive strategy for the treatment of obesity and its complications. AMPK is a conserved, ubiquitously expressed, heterotrimeric serine/threonine kinase whose short-term activation has multiple beneficial metabolic effects. Whether these translate into long-term benefits for obesity and its complications is unknown. Here, we observe that mice with chronic AMPK activation, resulting from mutation of the AMPK γ2 subunit, exhibit ghrelin signaling-dependent hyperphagia, obesity, and impaired pancreatic islet insulin secretion. Humans bearing the homologous mutation manifest a congruent phenotype. Our studies highlight that long-term AMPK activation throughout all tissues can have adverse metabolic consequences, with implications for pharmacological strategies seeking to chronically activate AMPK systemically to treat metabolic disease.
