Approche hybride de modélisation explicable du métabolisme des écosystèmes microbiens - Métaprogramme DIGIT-BIO "Biologie numérique pour explorer et prédire le vivant" Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2024

Hybrid approach for explainable metabolic modelling of microbial ecosystems

Approche hybride de modélisation explicable du métabolisme des écosystèmes microbiens

Résumé

Microbial communities are complex systems composed of various species of microorganisms interacting with each other and with their environment. Systems biology offers a framework for their study, combining experimentation, high-throughput data generation and the integration of the latter into computer models. Understanding these ecosystems requires the analysis of their metabolism and of the exchange of molecules between members, which can have positive or negative impacts on each other. Metabolism is a set of biochemical reactions that can be represented as a genome-scale metabolic network through the association of genes and reactions in an organism. These networks can be used to build metabolic models, mathematical representations of organism behavior under given environmental conditions. Scaling up to the analysis of a community composed of a few species under controlled conditions, or several hundreds in natural environments, raises methodological difficulties in the construction of models. This thesis manuscript deals with the construction of computational models for the analysis of metabolism and metabolic interactions in microbial ecosystems, with a particular attention on explaining the cellular mechanisms underlying bacterial interactions. Numerical solutions are mainly used - ensuring the accuracy of results - but they face combinatorial issues generated by bacterial interactions in large-scale communities. Discrete approaches overcome this problem, but are limited to pairwise analysis. In order to identify a putative methodological tradeoff reconciling the advantages of both approaches, i.e. finding a hybrid approach, a first contribution focuses on the development of a dynamic and accurate numerical model of a cheese bacterial community composed of three strains. Our iterative strategy enables the integration of heterogeneous data through refinement and dynamic calibration steps. This back-and-forth between knowledge and model ensures the accurate prediction of metabolite concentrations and bacterial densities during cheese production. We propose as a second contribution a reasoning-based model for deciphering cooperative and competitive potentials in bacterial communities. This model relies on the inference of logical rules motivated by biology in order to evaluate and compare community interaction potentials. Ecosystem-specific interactions potentials are retrieved, and the fast execution of the reasoning-based approach facilitates the screening of collections of communities. Finally, the third contribution is a reflection on the enrichment of the logic model. We propose a prototype based on the inference of logical rules, enabling (i) the selection of the best community based on biological constraints and (ii) the inference of a temporal notion, which can impact interaction potentials. Through this thesis, we demonstrate that the construction of a hybrid model of metabolism is not required but that a hybrid approach, using numerical models for small communities and discrete models for rapid analysis of full-size communities, seems to be relevant.
Les communautés microbiennes sont des systèmes complexes composés de diverses espèces de micro-organismes interagissant entre elles et avec leur environnement. La biologie des systèmes offre un cadre pour leur étude, alliant expérimentation, génération de données à haut-débit et leur intégration dans des modèles informatiques. La compréhension de ces communautés passe notamment par celle de leur métabolisme et des échanges de molécules entre espèces susceptibles d’impacter positivement ou négativement chacun des membres. Le métabolisme est un ensemble de réactions biochimiques et peut s’abstraire à l’échelle d’un génome par des réseaux faisant le lien entre les gènes et les réactions d’un organisme. Ces réseaux permettent de construire des modèles métaboliques, représentations informatiques ou mathématiques du comportement des organismes dans des conditions expérimentales. Le passage de l’individu à la communauté, composée de quelques espèces en conditions contrôlées, ou de plusieurs centaines en conditions environnementales, soulève des difficultés méthodologiques dans la construction des modèles. Ce manuscrit de thèse traite de la modélisation du métabolisme et des interactions métaboliques au sein des écosystèmes microbiens en mettant l’emphase sur l’explication des mécanismes cellulaires qui justifient les interactions bactériennes. Des solutions numériques sont majoritairement utilisées - assurant la précision des résultats - mais sont confrontées à l’importante combinatoire engendrée par les interactions bactériennes pour des communautés de grande taille. Les réponses apportées par les approches discrètes surmontent la problématique du passage à l’échelle mais sont limitées à une analyse par paire d’organismes. Afin d’identifier un potentiel ajustement méthodologique - conciliant les avantages des deux démarches, i.e. trouver une approche hybride - une première contribution se focalise sur le développement d’un modèle numérique dynamique et précis d’une communauté fromagère composée de trois souches. Notre stratégie itérative a permis l’intégration de données hétérogènes au moyen d’étapes de raffinement et de calibration dynamique. Ces allers-retours entre la connaissance et le modèle ont assuré la bonne prédiction des concentrations des métabolites dosés en métabolomique ainsi que des densités bactériennes au cours de la cinétique de fabrication du fromage. Dans une seconde contribution, nous proposons un modèle par raisonnement permettant de cibler des potentiels de coopération et de compétition dans des communautés bactériennes. Ce modèle repose sur l’inférence de règles logiques inférées de la biologie pour évaluer et comparer les potentiels d’interaction de communautés. Des potentiels d’interaction spécifiques à des écosystèmes ont été révélés ainsi que la pertinence de son utilisation grâce à sa rapidité d’exécution. Enfin, la troisième contribution est une réflexion portant sur l’enrichissement du modèle logique. Nous proposons un prototype s’appuyant sur l’inférence de règles logiques et permettant de (i) sélectionner la meilleure communauté à partir de contraintes biologiques et (ii) d’apporter une notion temporelle, pouvant influencer les potentiels d’interactions. Par cette thèse, nous avons montré que la construction d’un modèle de modélisation hybride du métabolisme n’est pas nécessaire, mais qu’une approche hybride, utilisant des modèles numériques, pour des communautés de petite taille et des modèles discrets, pour analyser rapidement les communautés de taille réelle semble être pertinente.
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Dates et versions

tel-04583312 , version 1 (22-05-2024)

Licence

Identifiants

  • HAL Id : tel-04583312 , version 1

Citer

Maxime Lecomte. Approche hybride de modélisation explicable du métabolisme des écosystèmes microbiens. Modélisation et simulation. Université de Bordeaux, 2024. Français. ⟨NNT : 2024BORD0094⟩. ⟨tel-04583312⟩
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