Introduction : Les cellules Natural Killer (NK), impliquées dans la vigilance anti-tumorale, sont modulées par des facteurs nutritionnels et métaboliques. Au niveau du micro-environnement tumoral mammaire, la biodisponibilité en certaines molécules contrôle non seulement les cellules néoplasiques mais également les cellules immunes infiltrées. Ainsi, la leptine, à forte concentration, pourrait favoriser la croissance tumorale et altérer les cellules NK. Dans un premier temps, a été exploré, in vivo, l’impact d’un régime hypercalorique sur l’activité des cellules NK et sur le développement tumoral mammaire. Ensuite, ont été identifiées in vitro les altérations fonctionnelles des cellules NK induites par la leptine. Méthodes : Des souris Balb-c « nude » soumises à un régime hypercalorique (HC) versus une diète normo-calorique (NC) pendant 6 mois ont été implantées, à 5 mois de régime, avec des cellules tumorales mammaires (groupes NCT et HCT). Sous régime HC, le développement tumoral s’accompagne d’une perte de poids corporel avec un volume et un poids de tumeur augmentés. Bien que la présence de tumeur stimule l’activité cytolytique des cellules NK, la cytotoxicité de ces cellules reste inférieure dans le groupe HCT comparativement à celle du groupe NCT. Résultats: La leptine stimule, in vitro, de façon dose-dépendante l’activité métabolique des cellules NK. En forte concentration, elle active leur cytotoxicité vis-à-vis des cellules cibles MDA-MB-231. Cet effet passe par une stimulation de l’expression, par les cellules NK, de TRAIL et de l’IFN-γ. En revanche, face aux cellules cibles MCF7, les cellules NK présentent une activité cytotoxique réduite en présence de forte concentration en leptine probablement en lien avec une réduction de l’expression de la perforine. Conclusion : Ainsi, un apport énergétique élevé favorise le développement tumoral mammaire notamment en inhibant la cytotoxicité des cellules NK. De plus, la leptine en concentration élevée stimule ou réduit, in vitro, la cytotoxicité des cellules NK selon la nature des cellules cancéreuses cibles.