Heterologe Expression, Biosynthese und ökologische Funktion des selektiven Gq‐Signaltransduktionsinhibitors FR900359
Max Crüsemann
(1)
,
Raphael Reher
(1)
,
Isabella Schamari
(1)
,
Alexander Brachmann
(2)
,
Tsubasa Ohbayashi
(3)
,
Markus Kuschak
(1)
,
Davide Malfacini
(1)
,
Alexander Seidinger
(1)
,
Marta Pinto‐carbó
(4)
,
René Richarz
(1)
,
Tatjana Reuter
(1)
,
Stefan Kehraus
(1)
,
Asis Hallab
(5)
,
Misty Attwood
(6)
,
Helgi Schiöth
(6)
,
Peter Mergaert
(3)
,
Yoshitomo Kikuchi
(7)
,
Till Schäberle
(1)
,
Evi Kostenis
(1)
,
Daniela Wenzel
(1)
,
Christa Müller
(1)
,
Jörn Piel
(8)
,
Aurélien Carlier
(9, 10)
,
Leo Eberl
(8)
,
Gabriele König
(1)
1
Universität Bonn = University of Bonn
2 ETH Zürich - Eidgenössische Technische Hochschule - Swiss Federal Institute of Technology [Zürich]
3 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
4 UZH - Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich
5 Institut für Bio- und Geowissenschaften [Jülich]
6 Uppsala University
7 Hokkaido University [Sapporo, Japan]
8 Institute of Microbiology [Zurich]
9 UGENT - Universiteit Gent = Ghent University
10 LIPM - Laboratoire des interactions plantes micro-organismes
2 ETH Zürich - Eidgenössische Technische Hochschule - Swiss Federal Institute of Technology [Zürich]
3 I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
4 UZH - Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich
5 Institut für Bio- und Geowissenschaften [Jülich]
6 Uppsala University
7 Hokkaido University [Sapporo, Japan]
8 Institute of Microbiology [Zurich]
9 UGENT - Universiteit Gent = Ghent University
10 LIPM - Laboratoire des interactions plantes micro-organismes
Peter Mergaert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 749107
- IdHAL : peter-mergaert
- ORCID : 0000-0002-5919-7317
- IdRef : 11092195X
Yoshitomo Kikuchi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 795582
- ORCID : 0000-0002-1651-2532
Christa Müller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 792095
- ORCID : 0000-0002-0013-6624
- IdRef : 224503707
Aurélien Carlier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 737686
- IdHAL : aurelien-carlier
- ORCID : 0000-0001-7565-1586
- IdRef : 240121198
Résumé
Das cyclische Depsipeptid FR900359 (FR), isoliert aus der tropischen Pflanze Ardisia crenata, zeigt starke und selektive Inhibierung von Gq‐Proteinen. Dadurch ist es sowohl für die Erforschung Gq‐abhängiger Prozesse interessant als auch ein vielversprechender Arzneimittelkandidat. Gq‐Inhibierung ist ein neuer Wirkmechanismus für Abwehrstoffe und entscheidend für die ökologische Funktion von FR, wie durch In‐vivo‐Experimente an Mäusen, Affinität zu Gq‐Proteinen von Insekten und Toxizitätsstudien an Insekten gezeigt wurde. Die Sequenzierung des unkultivierten Endosymbionten von A. crenata führte zur Entdeckung des nichtribosomalen Peptidsynthetasegenclusters von FR (frs). Wir präsentieren hier ein Modell der Biosynthese von FR, unterstützt durch bioinformatische und In‐vitro‐Enzymstudien und das neue Derivat AC‐1, welches Flexibilität der Starter‐Kondensierungsdomänen von FR beweist. Expression der frs‐Gene in E. coli führte erstmals zu heterologen Produktion von FR in einem kultivierbaren bakteriellen Wirt.