NF‐κB‐dependent secretome of senescent cells can trigger neuroendocrine transdifferentiation of breast cancer cells
Résumé
La sénescence cellulaire est caractérisée par un arrêt stable de la prolifération en réponse aux stress et l'acquisition d'un phénotype sécrétoire associé à la sénescence, appelé SASP, composé de nombreux facteurs dont des molécules pro-inflammatoires, des protéases et des facteurs de croissance. La SASP affecte l'environnement des cellules sénescentes, en particulier au cours du vieillissement, en induisant et en modulant divers phénotypes tels que la sénescence paracrine, l'activité des cellules immunitaires et le dépôt et l'organisation de la matrice extracellulaire, qui ont un impact critique sur diverses situations physiopathologiques, notamment la fibrose et le cancer. Ici, nous découvrons un nouvel effet paracrine de la SASP : la transdifférenciation neuroendocrine (NED) de certaines cellules cancéreuses épithéliales, mise en évidence à la fois dans le sein et la prostate. Mécaniquement, cet effet est médié par des facteurs SASP dépendants de NF-κB,2+ niveaux. De manière cohérente, tamponner Ca 2+ en surexprimant la protéine tampon CALB1 inverse partiellement la NED induite par la SASP, ce qui suggère que la SASP favorise la NED par le biais d'une signalisation Ca 2+ induite par la SASP. Les analyses des ensembles de données sur le cancer du sein humain confirment que la NED survient principalement dans les tumeurs p53 WT et chez les patientes plus âgées, conformément au rôle des cellules sénescentes et de son sécrétome, car elles augmentent au cours du vieillissement. En conclusion, notre travail, révélant la NED induite par la SASP dans certaines cellules cancéreuses, ouvre la voie à de futures études visant à mieux comprendre le lien fonctionnel entre l'accumulation de cellules sénescentes au cours du vieillissement, la NED et les résultats cliniques des patients.
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