En Europe, deux flavivirus transmis par les tiques, le virus de l'encéphalite à tiques (TBEV) et le virus Louping Ill (LIV), sont responsables de maladies neurologiques graves chez l'homme et le mouton, respectivement. Ces virus représentent actuellement une menace majeure pour la santé humaine et animale. Cependant, une compréhension moléculaire limitée de leur pathobiologie ralentit le développement de nouvelles stratégies de prévention et de contrôle. Comme pour tout virus, la survie de TBEV et LIV dépend de la subversion des processus biologiques de la cellule hôte et de l’échappement à ses défenses antivirales. Le détournement de la machinerie cellulaire au profit du virus est largement réalisé par des interactions binaires entre protéines virales et protéines hôtes. Ces interactions protéine-protéine (PPI) constituent des déterminants moléculaires essentiels aux caractéristiques pathobiologiques de ces virus, telles que leur gamme d'hôtes, leur potentiel zoonotique et leur virulence, et représentent des cibles d’intérêt pour les thérapies antivirales. La caractérisation précise du réseau de PPI entre LIV et TBEV et leurs hôtes humains et ruminants est essentielle pour identifier les PPI responsables de leurs pathobiologies distinctes. Par méthodologie double hybrides en levure, nous avons réalisé un crible à haut débit des interactions entre les protéines virales de TBEV et LIV et l’ensemble des protéines humaines et bovines. Nous avons mis en évidence de nombreuses interactions virus-hôte, dont certaines jamais caractérisées. Plusieurs interactions sont spécifiques d’un virus ou d’un hôte ; elles pourraient représenter des déterminants clés dans la spécificité d’espèce de LIV et TBEV. Pour définir l’impact de ces interactions sur la pathogenèse flavivirale, nous avons analysé leur rôle fonctionnel sur la réplication des deux virus grâce à une approche d'interférence à l’ARN en cellules humaines A549. Nous avons mis en évidence un panel de facteurs de dépendance et de restriction communs mais également spécifiques à LIV ou TBEV. Nous explorons maintenant le rôle de ces PPI dans la susceptibilité des cellules neurales à l'infection et dans la neuropathogenèse Finalement, nous souhaiterions comprendre, grâce à des analyses in silico, comment ces PPI perturbent en retour les principaux processus biologiques de la cellule infectée. Cette étude comparative devrait fournir une compréhension moléculaire des pathobiologies distinctes de TBEV et LIV. Plus généralement, elle pourrait mettre en lumière les stratégies par lesquelles les flavivirus transmis par les tiques contrôlent les processus cellulaires et provoquent des maladies, et finalement révéler des vulnérabilités virales qui pourraient être exploitées à des fins thérapeutiques.