Functional differences in corticosteroid receptors between Brown Norway and Fischer 344 rat strains – Molecular mechanisms research
Différences fonctionnelles au niveau des récepteurs aux corticostéroïdes entre les souches de rats Brown Norway et Fischer 344 – Recherche de leurs mécanismes moléculaires
Résumé
The aim of this research was to identify the molecular bases of differences in sensitivity to corticosteroids between Brown Norway (BN) and Fischer 344 (F344) rats. We showed an insensitivity to adrenalectomy (ADX) in BN rats, suggesting a constitutive activation of their mineralocorticoid receptor (MR). Firstly, we sequenced BN and F344 MR genes and identified a mutation (Y73C) in the N-terminal part of the BN MR. We showed a strong genetic linkage between the MR genotype and sensitivity to ADX in an F2 BNxF344 rat population. A QTL research implicated additional loci, including one on chromosome 4, involving candidate genes target of the MR.
In vitro transfection studies revealed that the Y73C mutation induces greater transactivation of the MR by aldosterone, but also by progesterone, which could substitute for
aldosterone after ADX in BN rats. Our in vivo studies showed that plasma progesterone is higher in BN rats and actually compensates for aldosterone after ADX.
Notre but était d’identifier les bases moléculaires des différences de sensibilité aux corticostéroïdes mesurées entre 2 souches de rats : Brown Norway (BN) et Fischer 344
(F344). Les rats BN se sont montrés insensibles à la surrénalectomie (ADX), ce qui suggère une activation constitutive de leur récepteur aux minéralocorticoïdes (MR). Des approches moléculaires ont révélé une mutation dans la partie N-terminale du MR de BN et l’implication du locus MR dans l’insensibilité du rat BN à l’ADX. Une recherche de QTL réalisée sur une population de rats F2 BNxF344 a impliqué d’autres gènes candidats, cibles du MR, notamment sur le chromosome 4.
Des études de transfection in vitro ont révélé que la transactivation du MR de BN est plus élevée que celle du F344 en présence d’aldostérone, mais aussi de progestérone. Nous avons ensuite montré in vivo que, chez le rat BN, la progestérone exerce un effet protecteur vis à vis des effets délétères d’une ADX par son rôle d’agoniste partiel du MR.