Les maladies cardiovasculaires représentent l’une des principales causes de mortalitédans le monde et leur prévention constitue un enjeu majeur de santé publique. Les études épidémiologiques montrent que la consommation de fruits et légumes est associée à un moindre risque cardiovasculaire. Ces effets pourraient être expliqués par leur richesse en micronutriments et plus particulièrement en polyphénols. La consommation de flavanones, une classe de polyphénols présente spécifiquement et en grandes quantités dans les agrumes, a été inversement associée au risque d’accidents coronaires et d’accidents vasculaires cérébraux. Des données expérimentales obtenues in vivo et in vitro suggèrent que les flavanones (hespéridine ou naringine) possèdent des propriétés hypolipémiantes, hypotensives et anti-inflammatoires. Ces effets pourraient notamment être médiés par une modulation de l’expression de gènes par les flavanones. Cependant jusqu’à présent, l’action anti-athérogène des flavanones in vivo n’a été explorée qu’à des doses supra-nutritionnelles et les mécanismes responsables de ces effets sont encore largement méconnus. Par ailleurs, les données mécanistiques in vitro sont peu informatives, car obtenues avec des formes de flavanones non présentes dans l’organisme. Les objectifs de cette thèse ont donc été : (1) d’évaluer l’impact d’une consommation de flavanones (naringine et hespéridine) à dose nutritionnelle sur le développement de la lésion athéromateuse chez différents modèles murins d’hypercholestérolémie et d’appréhender les mécanismes moléculaires mis en jeu par une approche transcriptomique ; (2) de déterminer l’impact des métabolites circulants sur la fonction des cellules endothéliales et d’identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents. In vivo, nous avons montré que seule la supplémentation en naringine (0,02%), la flavanone majoritaire du pamplemousse, réduisait la progression des lésions athéromateuses dans un modèle murin d’athérosclérose induite par l’alimentation (souris C57Bl/6J sous régime riche en graisse et en cholestérol). Cet effet était associé à une réduction des concentrations plasmatiques de non HDL-Chol et de biomarqueurs de la dysfonctionendothéliale, mais semblait indépendant d’une modulation du statut anti-oxydant. Une analyse transcriptomique pangénomique de l’aorte de ces animaux, a montré, que la supplémentation en naringine induisait une variation de l’expression de gènes impliqués dans des processus, tels que l’adhésion cellulaire ou l’organisation du cytosquelette, qui sont impliqués dans la migration trans-endothéliale des leucocytes. Ces résultats mettent en évidence de nouvelles cibles moléculaires d’action des flavanones qui ont été plus largement abordées in vitro. Les données obtenues in vitro montrent que l’exposition de cellules endothéliales(HUVEC) à des concentrations physiologiques de métabolites circulants de la naringénine(dérivés glucuronidés) ou de l’hespérétine (dérivés glucuronidés et sulfatés) diminue l’adhésion des monocytes (U937) aux cellules endothéliales, une étape clé de la migrationtrans-endothéliale. En accord avec ces résultats, une analyse TaqMan Low Density Array a montré que l’exposition des cellules endothéliales aux métabolites circulants de flavanones affectait l’expression de gènes impliqués dans l’inflammation, le chimiotactisme, l’adhésion ou encore la migration trans-endothéliale des leucocytes. Pris dans leur ensemble, les résultats de ce travail de thèse montrent que les effets antiathérogènesdes flavanones ne découlent pas exclusivement d’un effet hypolipémiant, mais aussi d’une action directe sur des étapes clés du développement de l’athérosclérose au niveau de l’endothélium, en particulier les processus d’adhésion et migration trans-endothéliale.