L’implication des microARNs (miRs) dans l’insulinorésistance, l’obésité et le diabète est encore mal connue. Notre objectif est d’étudier le rôle des miRs dans l’insulinorésistance induite par un régime riche en graisse (HFD) en quantifiant leur expression après 1 et 15 semaines (s) de régime chez trois souches de souris (129S6, C57BL6/J, BALB/c) montrant des réponses physiopathologiques différentes au régime HFD. Matériels et méthodes. Des souris mâles âgées de 5 s sont nourries pendant 1 s ou 15 s sous régime contrôle (5% de graisse ; CHD) ou HFD (40% de graisse). Tolérance au glucose et sécrétion d’insuline en réponse au glucose (GIIS) par voie intrapéritonéale ont été testées. L’expression hépatique et adipocytaire de quatre miRs (125a, 29a, 27a, 222) est déterminée par Taqman microRNA assay. Le contrôle transcriptionnel des gènes est déterminé avec des puces Affymetrix. Après 1 s sous HFD, les C57BL6/J hyperglycémiques sans surpoids ne présentent aucune différence d’expression des 4 miRs, alors que les BALB/c, qui ne présentent ni surpoids, ni troubles de l’équilibre glycémique, montrent une diminution de l’expression de 3 miRs : miR-222 dans le foie (x04, p < 0,001), miR-29a et miR-27a dans le tissu adipeux (x0,6 et x0,5, p < 0,001). Après 15 s sous HFD les 129S6, qui sont hyperglycémiques, obèses avec GIIS altérée, présentent une surexpression hépatique et adipocytaire de miR-125a (x4,6 et x2,5, p < 0,05) et hépatique de miR-222 (x3,4, p < 0,05). Les BALB/c, les moins sensibles au régime (hyperglycémiques, sans surpoids et GIIS modérément altérée), ne présentent aucune différence d’expression des miRs. Les transcriptomes de ces souris montrent un effet différentiel de mécanismes moléculaires, notamment ceux liés au protéasome. Conclusion. La réponse aigue au régime HFD s’accompagne d’une importante dérégulation de l’expression de miRs chez les souris les plus résistantes au stimulus physiopathologique. Après une exposition chronique au régime