Extracellular ATP and CD39 Activate cAMP-Mediated Mitochondrial Stress Response to Promote Cytarabine Resistance in Acute Myeloid Leukemia
Nesrine Aroua
(1)
,
Emeline Boet
(1)
,
Margherita Ghisi
(1)
,
Marie-Laure Nicolau-Travers
(1, 2)
,
Estelle Saland
(1)
,
Ryan Gwilliam
(1)
,
Fabienne de Toni
(1)
,
Mohsen Hosseini
(1)
,
Pierre-Luc Mouchel
(1, 2)
,
Thomas Farge
(1)
,
Claudie Bosc
(1)
,
Lucille Stuani
(1)
,
Marie Sabatier
(1)
,
Fetta Mazed
(3, 4)
,
Clément Larrue
(1)
,
Latifa Jarrou
(1)
,
Sarah Gandarillas
(5)
,
Massimiliano Bardotti
(5)
,
Muriel Picard
(6)
,
Charlotte Syrykh
(1, 7)
,
Camille Laurent
(1, 7)
,
Mathilde Gotanègre
(1, 7)
,
Nathalie Bonnefoy
(8)
,
Floriant Bellvert
(9)
,
Jean-Charles Portais
(9)
,
Nathalie Nicot
(10)
,
Francisco Azuaje
(10)
,
Tony Kaoma
(10)
,
Carine Joffre
(1)
,
Jérome Tamburini
(3, 4)
,
Christian Récher
(1, 2)
,
François Vergez
(1, 2)
,
Jean-Emmanuel Sarry
(1)
1
IUCT Oncopole - UMR 1037 -
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
2 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
3 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
4 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
5 CREFRE - Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales
6 Pôle Anesthésie Réanimation [CHU de Toulouse]
7 Service d'anatomopathologie
8 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
9 TBI - Toulouse Biotechnology Institute
10 LIH - Luxembourg Institute of Health
2 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
3 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
4 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
5 CREFRE - Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales
6 Pôle Anesthésie Réanimation [CHU de Toulouse]
7 Service d'anatomopathologie
8 IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
9 TBI - Toulouse Biotechnology Institute
10 LIH - Luxembourg Institute of Health
Emeline Boet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802397
- ORCID : 0000-0002-7718-8692
Margherita Ghisi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1181036
- IdHAL : margherita-ghisi
- ORCID : 0000-0003-0583-9879
Estelle Saland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764704
- ORCID : 0000-0001-8521-3061
Mohsen Hosseini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784320
- ORCID : 0000-0002-1686-8512
Pierre-Luc Mouchel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 801971
- ORCID : 0000-0001-7832-9146
Thomas Farge
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784319
- ORCID : 0000-0002-4390-8073
Claudie Bosc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784321
- ORCID : 0000-0003-1435-3475
Lucille Stuani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1063044
- ORCID : 0000-0001-6116-981X
Marie Sabatier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1163777
- ORCID : 0000-0001-7673-4842
- IdRef : 264320476
Clément Larrue
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784030
- ORCID : 0000-0001-5827-8433
- IdRef : 194902137
Mathilde Gotanègre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 798825
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Nathalie Bonnefoy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757698
- ORCID : 0000-0003-4814-6722
Floriant Bellvert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763226
- IdHAL : floriant-bellvert
- ORCID : 0000-0002-3259-8655
Jean-Charles Portais
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1097795
- ORCID : 0000-0002-3480-0933
- IdRef : 058637397
Tony Kaoma
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784323
- ORCID : 0000-0002-1269-4826
Carine Joffre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762322
- IdHAL : carine-joffre
- ORCID : 0000-0002-7551-356X
- IdRef : 243714254
Christian Récher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 975639
- ORCID : 0000-0002-3332-4525
- IdRef : 134542487
Jean-Emmanuel Sarry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756167
- ORCID : 0000-0002-6704-2032
- IdRef : 067411673
Résumé
Relapses driven by chemoresistant leukemic cell populations are the main cause of mortality for patients with acute myeloid leukemia (AML). Here, we show that the ectonucleotidase CD39 (ENTPD1) is upregulated in cytarabine-resistant leukemic cells from both AML cell lines and patient samples in vivo and in vitro. CD39 cell-surface expression and activity is increased in patients with AML upon chemotherapy compared with diagnosis, and enrichment in CD39-expressing blasts is a marker of adverse prognosis in the clinics. High CD39 activity promotes cytarabine resistance by enhancing mitochondrial activity and biogenesis through activation of a cAMP-mediated adaptive mitochondrial stress response. Finally, genetic and pharmacologic inhibition of CD39 ecto-ATPase activity blocks the mitochondrial reprogramming triggered by cytarabine treatment and markedly enhances its cytotoxicity in AML cells in vitro and in vivo. Together, these results reveal CD39 as a new residual disease marker and a promising therapeutic target to improve chemotherapy response in AML.