Ecotoxicity of antiparasitics: optimization of the use of pharmaceutical forms of ivermectin and its analogues - INRAE - Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement Access content directly
Reports (Research Report) Year : 2021

Écotoxicité des antiparasitaires : optimisation de l’usage des formes pharmaceutiques de l'ivermectine et de ses analogues

Ecotoxicity of antiparasitics: optimization of the use of pharmaceutical forms of ivermectin and its analogues

Abstract

Les nématodes sont des vers appelés aussi helminthes, et les antiparasitaires vermifuges sont des anthelminthiques. L’ivermectine (IVM) est avec ses analogues actuellement le médicament le plus utilisé au monde pour traiter les nématodes gastro-intestinaux chez les animaux d’élevage. Elle est aussi largement utilisée en médecine humaine. Son efficacité à très faible dose, sa rémanence (durée d’action), son spectre d’action élargi (également acaricide et insecticide), et sa faible toxicité chez l’hôte (mammifère), font de l’IVM un antiparasitaire révolutionnaire au moment de son lancement sur le marché des médicaments vétérinaires dans les années 80. Pour mettre en œuvre les traitements anthelminthiques avec l’IVM, on peut recourir à trois formes galéniques (présentations) différentes : la solution injectable par voie sous-cutanée (SC) ; le « Pour-On » (PO), liquide destiné à être appliqué (versé) sur toute la longueur du dos de l’animal, et passant théoriquement dans l’organisme par voie transcutanée ; et le bolus, sorte de gros comprimé conçu pour diffuser de façon prolongée dans l’estomac des ruminants (rumen). L’INRA et l’ENVT ont étudié et documenté les expositions internes et les éliminations fécales en IVM associées à ces formes galéniques, car ces connaissances sont indispensables pour répondre à des enjeux de santé publique en anticipant d’éventuels problèmes de sûreté (hygiène) alimentaire pour le consommateur, de toxicité pour l’animal et pour l’environnement, et d’efficacité (résistance des parasites). Ce programme a été réalisé en collaboration avec l’Université Paul Valéry de Montpellier, l’Université de Melbourne (Australie) et, pour les recommandations d’évolution réglementaire (AMM), la FDA (USA). En termes d’impact politique, les travaux de l'INRA sur l’IVM et les publications internationales ont été déclencheurs pour prendre en compte l’écotoxicologie et le comportement social des animaux (le PO devient une quasi voie orale par effet léchage) pour l’évaluation réglementaire des médicaments. L’impact économique porte d’une part sur l’augmentation des frais liés à l’évaluation de l’écotoxicité dans le dossier d’AMM des médicaments vétérinaires pour l’industriel, et d’autre part la diminution du coût direct et du coût environnemental pour l’éleveur via l’usage raisonné des avermectines. Cet usage raisonné de l’IVM a un impact sanitaire pour les animaux en empêchant l’émergence de résistance chez les parasites, et renforce aussi la sécurité des consommateurs par la diminution des résidus dans les produits d’origine animale. L’impact environnemental correspond au retrait, en France, de l’AMM de l’IVM bolus SR supprimant ses effets négatifs sur les écosystèmes fragiles et, sur le long terme, à la prise en compte dorénavant obligatoire de l’écotoxicité dans les dossiers d’AMM des médicaments vétérinaires. L’impact sur les connaissances vient des publications de l’INRA/ENVT démontrant que le bolus intraruminal ou le PO sont des formes galéniques non optimales en termes d’exposition à l’IVM aussi bien pour l’animal que pour l’environnement. Cette étude de cas a été réalisée selon la méthode ASIRPA.
As a drug, ivermectin is used extensively worldwide to treat gastrointestinal nematodes in farm animals. It is also widely used in human medicine. Studies conducted by INRAE and its partners evaluated the efficacy and potential disadvantages of three formulations of ivermectin; in consequence, significant regulatory improvements in France and abroad have been achieved. Ivermectin, together with its analogues is, worldwide, currently the most extensively used drug for treating gastrointestinal nematodes in farm animals. It is, likewise, widely used in human medicine. Through its effectiveness at very low doses, persistence, broad spectrum of action (it is also an acaricide and insecticide) and low host toxicity, it has achieved the status of the most revolutionary antiparasitic agent to be introduced in the 1980s. For anthelmintic treatment with ivermectin, three formulations are available: a solution for subcutaneous injection; the "Pour-On", a liquid applied to the back of the animal and absorbed through the skin; and the bolus, the equivalent of a large tablet designed to dissolve very slowly in the stomach liquor of ruminants (rumen). The research studies of INRAE and its partners focused on the efficacy and possible drawbacks of the three ivermectin formulations. The data obtained have led to significant regulatory improvements in France and abroad. INRAE's work on ivermectin provided the stimulus for incorporating ecotoxicology data in submissions for Marketing Authorizations. This resulted in withdrawal of the SR (slow release) bolus Marketing Authorization. A highly positive outcome has been avoidance of excretion, in massive amounts, of ivermectin by the faecal route. It had positive benefits on ecosystems, in particular those most fragile, on mountainous summer-dry pastures. Henceforth, the compulsory incorporation of ecotoxicity in the marketing authorization dossiers for veterinary medicinal products comprises a major long term advance. Studies carried out under field conditions, taking account of the social behaviour of animals, have been shown to be relevant to therapeutic practice. The findings are now accepted either as an alternative to or additional to those long accepted under Good Laboratory Practice guidelines. An example is regulatory acceptance of the need to take account of the common practice of inter-animal licking, which results in oral absorption of drugs by other in-contact animals in the herd. The result has been regulatory acceptance of the revision of Data Sheets of ivermectin when it is applied to the back. Through this pioneering research, animal medicine has directly contributed to human health. This is an almost unique example of how the development a veterinary drug, ivermectin, fueled studies of its actions in humans, leading to its subsequent use in humans. The body of knowledge on the properties of ivermectin in animals, obtained through the INRAE studies, was influential, in particular concerning the long persistence of ivermectin, a property which allows, with a single oral dose or when administered twice a year, to control endemic tropical parasitosis, such as onchocerciasis in at-risk inhabitants of African villages.
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hal-03294640 , version 1 (02-09-2021)

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  • HAL Id : hal-03294640 , version 1

Cite

Michel Alvinerie, Pierre-Louis Toutain, Jean-François Sutra, Anne Lespine, Etienne Zundel. Ecotoxicity of antiparasitics: optimization of the use of pharmaceutical forms of ivermectin and its analogues. [Rapport de recherche] ASI0001393, INRAE. 2021, pp.20. ⟨hal-03294640⟩
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