Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer
Lisa Derosa
(1)
,
Bertrand Routy
(2)
,
Andrew Maltez Thomas
(3)
,
Valerio Iebba
(4)
,
Gerard Zalcman
(5)
,
Sylvie Friard
(6)
,
Julien Mazieres
(7)
,
Clarisse Audigier-Valette
(8)
,
Denis Moro-Sibilot
(9)
,
François Goldwasser
(10)
,
Carolina Alves Costa Silva
(1)
,
Safae Terrisse
(1)
,
Melodie Bonvalet
(1)
,
Arnaud Scherpereel
(11, 12)
,
Hervé Pegliasco
(13)
,
Corentin Richard
(2)
,
François Ghiringhelli
(14, 15)
,
Arielle Elkrief
(2)
,
Antoine Desilets
(2)
,
Felix Blanc-Durand
(1)
,
Fabio Cumbo
(3)
,
Aitor Blanco
(3)
,
Romain Boidot
(16)
,
Sandy Chevrier
(16)
,
Romain Daillère
(1)
,
Guido Kroemer
(10, 17)
,
Laurie Alla
(18)
,
Nicolas Pons
(18)
,
Emmanuelle Le Chatelier
(18)
,
Nathalie Galleron
(18)
,
Hugo Roume
(18)
,
Agathe Dubuisson
(1)
,
Nicole Bouchard
(19)
,
Meriem Messaoudene
(2)
,
Damien Drubay
(20)
,
Eric Deutsch
(1)
,
Fabrice Barlesi
(1)
,
David Planchard
(1)
,
Nicola Segata
(3)
,
Stéphanie Martinez
(21)
,
Laurence Zitvogel
(1)
,
Jean-Charles Soria
(1)
,
Benjamin Besse
(1)
1
IGR -
Institut Gustave Roussy
2 CHUM - Centre Hospitalier de l'Université de Montréal
3 UNITN - Università degli Studi di Trento = University of Trento
4 Università degli studi di Trieste = University of Trieste
5 CIC 1425 - Centre d'investigation Clinique [CHU Bichat] - Épidémiologie clinique
6 Foch Hospital
7 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
8 Centre Hospitalier Intercommunal Toulon-La Seyne sur Mer - Hôpital Sainte-Musse
9 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
10 PRETRRAM (URP_4466) - Prévention et traitement de la perte protéique musculaire en situation de résistance à l'anabolisme
11 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
12 Université de Lille
13 Hôpital Européen [Fondation Ambroise Paré - Marseille]
14 UNICANCER/CRLCC-CGFL - Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon]
15 CTM - Center for Translational and Molecular medicine [Dijon - UMR1231]
16 CGFL - Service de Médecine Nucléaire, Centre Georges-François Leclerc [Dijon]
17 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
18 MGP (US 1367) - MetaGenoPolis
19 Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke
20 U1018 (Équipe 2) - Oncostat
21 CHIAP - Centre Hospitalier d'Aix en Provence [Aix-en-Provence]
2 CHUM - Centre Hospitalier de l'Université de Montréal
3 UNITN - Università degli Studi di Trento = University of Trento
4 Università degli studi di Trieste = University of Trieste
5 CIC 1425 - Centre d'investigation Clinique [CHU Bichat] - Épidémiologie clinique
6 Foch Hospital
7 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
8 Centre Hospitalier Intercommunal Toulon-La Seyne sur Mer - Hôpital Sainte-Musse
9 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
10 PRETRRAM (URP_4466) - Prévention et traitement de la perte protéique musculaire en situation de résistance à l'anabolisme
11 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
12 Université de Lille
13 Hôpital Européen [Fondation Ambroise Paré - Marseille]
14 UNICANCER/CRLCC-CGFL - Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon]
15 CTM - Center for Translational and Molecular medicine [Dijon - UMR1231]
16 CGFL - Service de Médecine Nucléaire, Centre Georges-François Leclerc [Dijon]
17 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
18 MGP (US 1367) - MetaGenoPolis
19 Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke
20 U1018 (Équipe 2) - Oncostat
21 CHIAP - Centre Hospitalier d'Aix en Provence [Aix-en-Provence]
Bertrand Routy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 780259
- ORCID : 0000-0003-1955-9149
Andrew Maltez Thomas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 806601
- ORCID : 0000-0001-5789-3354
Gerard Zalcman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1212265
- ORCID : 0000-0002-0343-9575
Julien Mazieres
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1033301
- ORCID : 0000-0002-5921-7613
Denis Moro-Sibilot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1186628
- ORCID : 0000-0001-6776-8610
Melodie Bonvalet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1224699
- ORCID : 0000-0003-2692-5338
François Ghiringhelli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756197
- ORCID : 0000-0002-5465-8305
Antoine Desilets
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1224700
- ORCID : 0000-0002-9382-7597
Aitor Blanco
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1224701
- ORCID : 0000-0001-7386-5572
Romain Boidot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157233
- ORCID : 0000-0001-9956-1737
Guido Kroemer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758378
- ORCID : 0000-0002-9334-4405
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Emmanuelle Le Chatelier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 737756
- IdHAL : emmanuelle-le-chatelier
- ORCID : 0000-0002-2724-0536
Agathe Dubuisson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784653
- ORCID : 0000-0002-7526-0769
Damien Drubay
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774910
- ORCID : 0000-0002-9997-9727
- IdRef : 183367650
Eric Deutsch
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766720
- ORCID : 0000-0002-8223-3697
- IdRef : 157876403
Nicola Segata
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793997
- ORCID : 0000-0002-1583-5794
Laurence Zitvogel
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 756204
- IdHAL : laurence-zitvogel
- ORCID : 0000-0003-1596-0998
- IdRef : 083439587
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Résumé
Aside from PD-L1 expression, biomarkers of response to immune checkpoint inhibitors (ICIs) in non-small-cell lung cancer (NSCLC) are needed. In a previous retrospective analysis, we documented that fecal Akkermansia muciniphila (Akk) was associated with clinical benefit of ICI in patients with NSCLC or kidney cancer. In the current study, we performed shotgun-metagenomics-based microbiome profiling in a large cohort of patients with advanced NSCLC (n = 338) treated with first- or second-line ICIs to prospectively validate the predictive value of fecal Akk. Baseline stool Akk was associated with increased objective response rates and overall survival in multivariate analyses, independent of PD-L1 expression, antibiotics, and performance status. Intestinal Akk was accompanied by a richer commensalism, including Eubacterium hallii and Bifidobacterium adolescentis, and a more inflamed tumor microenvironment in a subset of patients. However, antibiotic use (20% of cases) coincided with a relative dominance of Akk above 4.8% accompanied with the genus Clostridium, both associated with resistance to ICI. Our study shows significant differences in relative abundance of Akk that may represent potential biomarkers to refine patient stratification in future studies.In a large multicentric study of patients with advanced NSCLC undergoing anti-PD-1 therapy, the relative abundance of intestinal Akkermansia spp. was shown to associate with changes in the gut microbiome ecosystem and clinical outcomes.