Distinct Regulation of EZH2 and its Repressive H3K27me3 Mark in Polyomavirus-Positive and -Negative Merkel Cell Carcinoma
Marie-Alice Durand
(1)
,
Aurélie Drouin
(1)
,
Alice Mouchard
(1, 2)
,
Laurine Durand
(1)
,
Clara Esnault
(1)
,
Patricia Berthon
(1)
,
Anne Tallet
(2, 3)
,
Yannick Le Corre
(4, 5)
,
Ewa Hainaut-Wierzbicka
(6, 7)
,
Astrid Blom
(8, 9, 10, 11)
,
Philippe Saiag
(8, 9, 11, 10)
,
Nathalie Beneton
(12, 13)
,
Guido Bens
(14)
,
Charlee Nardin
(15, 16)
,
François Aubin
(15, 16)
,
Monica Dinulescu
(17)
,
Christine Collin
(2, 3)
,
Gaëlle Fromont-Hankard
(2, 3)
,
Bernard Cribier
(18, 19)
,
Sara Laurent-Roussel
(20)
,
Kristof Cokelaere
(21)
,
Roland Houben
(22)
,
David Schrama
(22)
,
Paul Peixoto
(16, 23)
,
Eric Hervouet
(16, 23)
,
Kamel Bachiri
(24, 25)
,
Diala Kantar
(24, 25)
,
Etienne Coyaud
(24, 25)
,
Serge Guyétant
(2, 1)
,
Mahtab Samimi
(2, 1)
,
Antoine Touzé
(1)
,
Thibault Kervarrec
(2, 1)
1
ISP -
Infectiologie et Santé Publique
2 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
3 UT - Université de Tours
4 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
5 UA - Université d'Angers
6 CHU de Poitiers [La Milétrie] - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
7 UP - Université de Poitiers = University of Poitiers
8 Hôpital Ambroise Paré [AP-HP]
9 UVSQ - Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
10 Université Paris-Saclay
11 BECCOH - Biomarqueurs et essais cliniques en Cancérologie et Onco-Hématologie
12 Service de dermatologie [CH Le Mans]
13 UM - Le Mans Université
14 CHRO - Centre Hospitalier Régional d'Orléans
15 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
16 RIGHT - Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098)
17 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
18 CHU Strasbourg - Centre Hospitalier Universitaire [Strasbourg]
19 UNISTRA - Université de Strasbourg
20 Centre de Dermatopathologie de la Roquette
21 Jan Yperman Hospital
22 University Hospital of Würzburg
23 EPIGENExp - EPIgenetics and GENe EXPression Technical Plateform
24 PRISM - Protéomique, Réponse Inflammatoire, Spectrométrie de Masse (PRISM) - U 1192
25 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
2 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
3 UT - Université de Tours
4 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
5 UA - Université d'Angers
6 CHU de Poitiers [La Milétrie] - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
7 UP - Université de Poitiers = University of Poitiers
8 Hôpital Ambroise Paré [AP-HP]
9 UVSQ - Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
10 Université Paris-Saclay
11 BECCOH - Biomarqueurs et essais cliniques en Cancérologie et Onco-Hématologie
12 Service de dermatologie [CH Le Mans]
13 UM - Le Mans Université
14 CHRO - Centre Hospitalier Régional d'Orléans
15 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
16 RIGHT - Interactions hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098)
17 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
18 CHU Strasbourg - Centre Hospitalier Universitaire [Strasbourg]
19 UNISTRA - Université de Strasbourg
20 Centre de Dermatopathologie de la Roquette
21 Jan Yperman Hospital
22 University Hospital of Würzburg
23 EPIGENExp - EPIgenetics and GENe EXPression Technical Plateform
24 PRISM - Protéomique, Réponse Inflammatoire, Spectrométrie de Masse (PRISM) - U 1192
25 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
Marie-Alice Durand
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272974
- ORCID : 0000-0002-8159-7296
Aurélie Drouin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272975
- ORCID : 0000-0003-1004-9513
Alice Mouchard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272976
- ORCID : 0000-0002-4143-0766
Laurine Durand
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272977
- ORCID : 0000-0002-7824-9952
Clara Esnault
- Fonction : Auteur
- PersonId : 755369
- ORCID : 0000-0003-4216-5711
Patricia Berthon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 737332
- IdHAL : patricia-berthon
- ORCID : 0000-0002-3491-7613
- IdRef : 253130743
Anne Tallet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784676
- ORCID : 0000-0002-2601-2443
Yannick Le Corre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 777129
- ORCID : 0000-0003-3089-3068
Ewa Hainaut-Wierzbicka
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800737
- ORCID : 0000-0002-6475-4018
Nathalie Beneton
- Fonction : Auteur
- PersonId : 811912
- ORCID : 0000-0002-3052-2366
Charlee Nardin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800408
- ORCID : 0000-0002-9902-5990
François Aubin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757042
- ORCID : 0000-0002-1421-4996
Monica Dinulescu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781815
- ORCID : 0000-0002-3950-4340
Christine Collin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272978
- ORCID : 0000-0002-7930-1855
Gaëlle Fromont-Hankard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1091348
- ORCID : 0000-0002-7730-2264
- IdRef : 03205341X
Bernard Cribier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272979
- ORCID : 0000-0002-6306-770X
Sara Laurent-Roussel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272980
- ORCID : 0000-0003-0558-6680
Kristof Cokelaere
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272981
- ORCID : 0000-0001-7608-9193
Roland Houben
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774508
- ORCID : 0000-0003-4538-2324
David Schrama
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800736
- ORCID : 0000-0002-6931-8194
Paul Peixoto
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760306
- ORCID : 0000-0001-6302-7823
Eric Hervouet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766911
- ORCID : 0000-0002-4841-7812
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Kamel Bachiri
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1272982
- ORCID : 0000-0003-0297-0521
Diala Kantar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1349955
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Etienne Coyaud
- Fonction : Auteur
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Serge Guyétant
- Fonction : Auteur
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Mahtab Samimi
- Fonction : Auteur
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Antoine Touzé
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762686
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Thibault Kervarrec
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1146345
- ORCID : 0000-0002-2201-6914
- IdRef : 22438404X
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Résumé
Merkel cell carcinoma (MCC) is an aggressive skin cancer for which Merkel cell polyomavirus integration and expression of viral oncogenes small T and Large T have been identified as major oncogenic determinants. Recently, a component of the PRC2 complex, the histone methyltransferase enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) that induces H3K27 trimethylation as a repressive mark has been proposed as a potential therapeutic target in MCC. Because divergent results have been reported for the levels of EZH2 and trimethylation of lysine 27 on histone 3, we analyzed these factors in a large MCC cohort to identify the molecular determinants of EZH2 activity in MCC and to establish MCC cell lines' sensitivity to EZH2 inhibitors. Immunohistochemical expression of EZH2 was observed in 92% of MCC tumors (156 of 170), with higher expression levels in virus-positive than virus-negative tumors (P = 0.026). For the latter, we showed overexpression of EZHIP, a negative regulator of the PRC2 complex. In vitro, ectopic expression of the large T antigen in fibroblasts led to the induction of EZH2 expression, whereas the knockdown of T antigens in MCC cell lines resulted in decreased EZH2 expression. EZH2 inhibition led to selective cytotoxicity on virus-positive MCC cell lines. This study highlights the distinct mechanisms of EZH2 induction between virus-negative and -positive MCC.