Le virus de l’hépatite E (HEV) appartient à la famille des Hepeviridae. Quatre génotypes principaux circulent chez l’homme. Les génotypes 1 et 2 (HEV-1 et -2) sont restreints à l’hôte humain et les génotypes 3 et 4 (HEV-3 et -4) sont zoonotiques. La sévérité de la pathologie varie entre des cas asymptomatiques, des hépatites résolutives aigües et des hépatites fulminantes, avec un taux de mortalité élevé chez la femme enceinte. Des cas d’infection chronique associés aux génotypes zoonotiques sont également décrits chez des patients immunodéprimés. L’infection chez le porc, le réservoir animal principal du HEV, est asymptomatique. La transmission inter-espèces a lieu par contact direct avec des animaux infectés ou par contamination alimentaire. La forte prévalence du HEV dans les élevages de porcs en fait un virus d’intérêt émergent dans l’initiative One Health. La différence de pathologie entre espèces ainsi que la restriction des HEV-1 et -2 à l’homme pourraient s’expliquer par des différences de réponse du système immunitaire des hôtes infectés. La réponse médiée par l’interféron, qui conduit à l’expression de plusieurs centaines de gènes (Interferon- stimulated genes, ISGs), est cruciale dans le contrôle des infections virales. Certains ISGs peuvent protéger une espèce donnée contre un virus et influencer le passage de la barrière d’espèces de ce pathogène. L’objectif du projet ANR HEVISTAR est d’identifier et de caractériser des ISGs qui jouent un rôle dans la transmissibilité inter-espèces du HEV. Dans un premier temps, nous allons comparer les profils d’ISGs exprimés en fonction du génotype impliqué (HEV-1 vs HEV-3) et de l’espèce infectée (humain vs porcin). Pour cela, nous utiliserons des essais de PCR quantitative pour détecter l’expression de centaines d’ISGs humains et porcins dans des hépatocytes humains (HepaRG) infectés in vitro avec des souches de HEV-1 et HEV-3 et dans le foie de porcs infectés expérimentalement avec du HEV-3. Les ISGs exprimés de manière différentielle selon ces conditions seront alors caractérisés pour leur activité antivirale potentielle. En parallèle, nous allons cribler des centaines de protéines codées par des ISGs en utilisant une banque de lentivirus et un réplicon issu d’une souche de HEV-3 exprimant la GFP. Les ISGs ayant un effet délétère sur la réplication virale seront étudiées. L’ensemble de ces approches nous permettra d’identifier des ISGs qui sont capables de limiter la réplication du VHE et qui jouent un rôle potentiel dans la transmission inter-espèces du VHE.