La maladie de Pompe est due à un déficit en α-glucosidase acide (GAA), qui résulte en une accumulation de glycogène dans de nombreux tissus, en particulier le muscle squelettique. La pathogénie se caractérise par une accumulation de lysosomes, une dérégulation du flux autophagique et des anomalies mitochondriales à l'origine de dommages structuraux. Afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques mis en jeu au cours de la maladie, nous avons réalisé une étude transcriptomique sur le muscle tibial antérieur de souris knock-out pour le gène de la GAA (Gaa-/-) âgées respectivement de 1,5, 4, 6 et 9 mois. Nous montrons la présence d’une empreinte moléculaire précoce dès l'âge d'1,5 mois et peu évolutive au cours du temps chez les souris Gaa-/- : 414 gènes différentiellement exprimés ont été identifiés par rapport aux souris WT, dont seulement 42 montrent un changement de profil d’expression temporel. Un ensemble de gènes codant des protéines impliquées dans la voie de la réparation membranaire a notamment été identifié. Une surexpression de la dysferline, de l’annexine A2 et d’AHNAK2 a été démontrée en western blot dès l’âge de 1,5 mois chez les souris Gaa-/-. Une modification de leur localisation tissulaire est également observée. L’expression cytoplasmique de la dysferline semble refléter son implication dans la stabilisation du tubule-T face aux contraintes mécaniques causées par la surcharge en glycogène. La colocalisation de l’annexine A2 avec les lysosomes (LAMP1) souligne son rôle dans la stabilisation et la réparation de la membrane lysosomale. Quant à AHNAK2, sa colocalisation inattendue avec les autophagosomes (LC3) suggère un rôle dans le maintien de l’intégrité membranaire des autophagosomes, jusqu’alors jamais rapporté. Ces résultats apportent de nouveaux éléments de compréhension sur la physiopathologie musculaire de la maladie de Pompe, en pointant notamment sur l’activation précoce du processus de réparation/stabilisation membranaire.