Participation des facteurs nutritionnels et environnementaux au vieillissement de la rétine et aux rétinopathies liées à l’âge
Résumé
Aging is defined by all the physiological processes that alter the structure and functions of the body. With advanced age, aging of the human retina can evolve into pathological forms, agerelated macular degeneration (AMD) or diabetic retinopathy (DR). The mechanisms involved in the transition from normal aging to a pathologic state are poorly understood. Oxidative stress and advanced glycation end-products are promoting factors for aging of the retina. Meanwhile, epidemiological studies suggest that a diet rich in long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) such as EPA (eicosapentaenoic acid) and DHA (docosahexaenoic acid), potentially protects against the development of AMD and insulin resistance, the main risk factor for DR. However, the mechanisms surrounding the effects of omega-3 LC-PUFA on aging of the retina are largely undefined. Interestingly, the protective effects of omega-3 LC-PUFA were greater when the intake in omega 6 linoleic acid was low. A better understanding of the mechanisms and consequences of aging on the retina on the one hand, and of the effects of omega-3 LC-PUFA on aging of the retina on the other hand, is warranted. Within this context, our research objectives were to assess: 1 - the impact of endogen and environmental factors, known to trigger oxidative stress, advanced glycation end-products (AGEs) or insulin resistance, on the function and aging of the retina, and 2 - the response of the retina to a omega-3 LC-PUFA-enriched diet. The effects of nutritional, environmental or endogenous factors generating oxidative stress and AGEs on the retina were tested in a murine model of aging of the human retina: the ApoB100,LDLR-/- mouse. Our results showed an alteration of the retinal function assessed by electroretinography, associated with the accumulation of microglial cells and/or macrophages in the outer retina in animals exposed to oxidative stress and AGEs. Insulin resistance triggered by a fructoseenriched diet had similar effects on retinal function: reduced response of the photoreceptors and loss of rod sensitivity. In addition, the expression of genes coding proteins involved in lipid metabolism, and nuclear factors such as PPARd and LXRα was modulated. Following the nutritional guidelines that would prevent the development of AMD improved the incorporation of omega-3 LC-PUFA in the retina and modulated the expression of the LDLreceptor gene in the neurosensory retina without changes in retinal function. 8 In conclusion, our works reported the adaptative response of the retina to environmental and endogenous factors known to promote aging of the retina. It included the impairment of the retinal function, and the modulation of gene expression. Our data also gave a better understanding of the effects of omega-3 LC-PUFA against aging of the retina. Lastly, our data support and suggest new roles of lipids and lipid metabolism in aging of the retina, and in the development of age-related disorders.
Le vieillissement est défini par l’ensemble des processus physiologiques qui modifient la structure et les fonctions de l’organisme. Chez l’Homme, le vieillissement de la rétine peut aboutir à des pathologies telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou la rétinopathie diabétique (RD). Néanmoins, les mécanismes impliqués dans le passage du vieillissement physiologique vers un état pathologique restent encore mal connus. Il semble qu’une alimentation riche en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC), notamment en oméga-3 comme l’EPA (acide eicosapentaénoïque) et le DHA (acide docosahexaénoïque), soit un facteur potentiellement protecteur vis-à-vis du développement de la DMLA et de l’insulinorésistance, principal facteur de risque de la RD. Cependant, la participation de l’alimentation à la protection contre de la DMLA ou la RD n’est envisagée que dans leurs formes les plus précoces, dans un but plus préventif que curatif. Une meilleure connaissance des mécanismes et des conséquences du vieillissement sur la rétine est ainsi nécessaire. De plus, les mécanismes par lesquels les AGPI-LC oméga-3 sont efficaces restent mal définis. Afin de mieux comprendre comment une alimentation riche en AGPI-LC oméga-3 peut participer à la prévention du vieillissement de la rétine, nos travaux avaient pour objectifs d’évaluer : 1- l’impact des facteurs endogènes et environnementaux sur la fonction et le vieillissement de la rétine, et 2- l’adaptation de la rétine à un régime riche en AGPI-LC oméga-3. Dans un premier temps, nous avons cherché à caractériser les effets de conditions nutritionnelles, environnementales ou endogènes génératrices de stress oxydatif et de produits terminaux de glycation dans la rétine, dans un modèle murin de vieillissement de la rétine humaine, la souris ApoB100,LDLR-/-. Dans un second temps, nous nous sommes attachés à définir les effets d’un régime plus ou moins enrichi en AGPI-LC oméga-3 sur le profil et le métabolisme lipidique de la rétine chez le rat. Nos résultats montrent une altération de la fonction rétinienne (évaluée par électrorétinographie) associée à une accumulation de cellules microgliales et/ou macrophages dans la rétine des animaux soumis à un stress oxydatif et à des produits terminaux de glycation. L’insulinorésistance induite par un régime riche en fructose s’accompagne d’un effet similaire sur la fonction rétinienne et d’une modulation de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides, l’inflammation et la synthèse de facteurs nucléaires comme LXRa et 6PPARδ. Le suivi des recommandations nutritionnelles susceptibles de prévenir le développement de la DMLA se traduit par une amélioration de l’incorporation des AGPI-LC oméga-3 dans la rétine et par la modulation du gène codant le récepteur aux LDL dans la rétine neurosensorielle, sans que la fonction de la rétine soit modifiée. En conclusion, nos travaux montrent l’adaptation de la rétine d’une part à des conditions propices au vieillissement de la rétine et l’insulinorésistance, et d’autre part à un régime alimentaire riche en acides gras oméga-3 et pauvre en oméga-6, reconnu comme protecteur du vieillissement de la rétine. Enfin, nos études ouvrent de nouvelles pistes de recherche sur le rôle du métabolisme des lipides dans le vieillissement de la rétine et ses pathologies associées.