Actions différentielles de xéno-hormones alimentaires sur les organes reproducteurs, le foie et le tissu adipeux chez le rat femelle : aspects endocriniens, métaboliques et morphogénétiques en relation avec les processus de cancérogenèse
Résumé
Differential actions of dietary xenohormones on the reproductive organs, the liver and the adipose tissue in the female rat : endocrine, metabolic and morphogenetic aspects regarding the carcinogenic process. Over the past décades, the incidence of hormone-dependent cancers has dramatically increased in Western countries as compared to Asian countries. Environmental and dietary compounds able to mimic and interfère with endogenous hormones, especially reproductive ones, may be involved and among these xenohormones. xenoestrogens (XE) are particularly pointed at. The objective of this thesis was to détermine the conséquences of chronic dietary exposure to phytoestrogens and chemical xenoestrogens on female reproductive organs and on tissues involved in the carcinogenic process, at key development stages. Based on human developmental stage-spécifie diet, severa] expérimental models in the female rat were used to characîerize xenoestrogen-induced endocrine, metabolic and morphogenetic changes. Our results show that target organs like reproductive organs and mammary gland are particularly sensitive during the ménopausal and the périnatal periods. Exposure to multiple XE during aduîthood caused modulation of hepatic oxidative metabolism of estradiol towards potentially genotoxic derivatives and highlighted complex interactions between xenoestrogens, endogenous estrogens and 7,12-dimethylbenz(a)anthracene, a chemical caremogen. Besides, XE were able to target adipose tissue and the adipogenic process : taking into account the rôle of adipose tissue in cancer development, questions arise from XE-induced functional alterations in ternis of carcinogenic outeomes. In conclusion, this work emphasizes the complex and pleiotropic action of xenohormones and highlights several mechanisms by which they can impact the carcinogenic process at différent development stages.
Actions différentielles de xéno-hormones alimentaires sur les organes reproducteurs, le foie et le lissu adipeux chez le rai femelle : aspects endocriniens, métaboliques et morphogénétiques en relation avec les processus de cancérogenèse. Au cours des dernières décennies, le nombre de nouveaux cas de cancers hormono-dépendants a augmenté de manière significative dans les pays occidentaux, contrairement aux pays asiatiques. Des composés natureis ou S}iithétjques retrouvés dans l'alimentation et dans l'environnement, et capables de mimer ou d'interférer avec l'action des hormones endogènes, notamment celles de la reproduction, seraient responsables de ce phénomène. Parmi ces xéno-hormones, les xéno-œstrogènes (XE) sont particulièrement mis en cause. L'objectif de cette thèse était de définir les conséquences d'une exposition alimentaire chronique en phyto-œstrogènes et XE synthétiques sur les organes reproducteurs femelles et plusieurs tissus périphériques étroitement impliqués dans les processus de cancérogenèse, à des stades physiologiques clés du développement. Plusieurs modèles d'exposition reprenant les molécules typiques de l'alimentation humaine pour chaque stade (ménopausal, adulte, périnatal) ont été étudiés chez le rat femelle de manière à caractériser les modifications endocriniennes, métaboliques et morphogénétiques induites par les XE. Nos résultats montrent que l'impact de ces molécules sur le développement des organes cibles, comme les organes reproducteurs ou la glande mammaire, est particulièrement important durant les périodes ménopausale et périnatale. Au stade adulte, en conditions de multi-exposition. une modulation du métabolisme hépatique de l'œstradiol vers la formation de dérivés potentiellement génotoxiques a été mise en évidence : elle rend compte d'interactions complexes entre les XE, les œstrogènes endogènes et le 7,12-diméthylbenz(a)anthracène. un procancérogène chimique. Par ailleurs, le tissu adipeux, et Je processus de différenciation adipocytaire en particulier, apparaît comme cible des XE: compte-tenu du rôle connu que ce tissu joue dans le développement tumoral, les altérations fonctionnelles que les XE engendrent, soulèvent la question de leur impact sur le risque de cancer. En conclusion, ce travail a démontré la complexité et le caractère pieïotropique de l'action des xéno-hormones. Il met en avant plusieurs mécanismes qui, à différents stades de développement, peuvent avoir un impact sur le processus de cancérogenèse.