Investigating the Behavior of EF-hand Calciproteins in the Presence of Ca²⁺ and Mg²⁺ Using Molecular Dynamics Trajectories and Free Energy Difference Calculations
Étude du comportement de Calciprotéines à mains EF en présence de Ca2+ et Mg2+ à partir de trajectoires de dynamique moléculaire et de calculs de différences d'énergie libre
Résumé
The modulation of Ca2+ concentration is involved in many biological processes, called Ca2+-dependent- Then Ca2+ often interacts with EF-hands calciproteins. In physiological conditions, Ca2+ is not the only divalent cation, since a high amount of Mg2+ is also present. One of the central questions concerning the behavior of these calciproteins is therefore understanding, at a molecular level, their differences in affinity for Ca2+ and Mg2+. Thus we have studied the difference of selectivity of several calciproteins for Ca2+ and Mg2+. For that purpose, we have transformed Ca2+ into Mg2+, to calculate differences in free energy by the thermodynamic perturbation method. We have first followed the structural evolution of the surrounding of the Ca2+, during its transformation into Mg2+. This was done in water and the sites of the studied proteins. The transformations Ca2+ ➔ Mg2+ in the sites of parvalbumin (Parv) have shown a general contraction of the coordination sphere of the cation, which corresponds to a decrease in the average distance cation -oxygen. This contraction is concomitant with a decrease in the number of oxygens coordinated to the cation, from 8 for Ca2+ to 6 for Mg2+, following the ultimate rearrangement of a bidentate ligand (Glu in relative position 12), which becomes monodentate. This rearrangement has been observed experimentally. Following the results obtained on Parv, we have studied the calciproteins troponin C and calmodulin, for which no three-dimensional structure of the protein complexed with Mg2+ is available. We have shown that these proteins follow the same pattern of structural rearrangement as that observed previously. Nevertheless, our thermodynamical results have proven less satisfactory: the calculated kCa/kMg ratio was not always in agreement with experience. Therefore we have developed from calculations ab initio, new sets of parameters to describe these cations.
La modulation de la concentration en calcium intervient dans beaucoup de processus, dits ca2+ dépendants. Ca2+ va alors souvent interagir avec des calciproteines a mains ef. Dans les conditions physiologiques ca2+ n'est pas le seul cation divalent présent dans le milieu, puisque mg2+ est présent en grande quantité. Une des questions centrales concernant le fonctionnement de ces calciproteines est par conséquent la compréhension a l’échelle moléculaire de leurs différences d’affinité pour ca2+ et mg2+. Lors de ce travail, nous nous sommes intéressés a la différence de sélectivité de diverses calciproteines pour ca2+ et mg2+. Pour ce faire, nous avons transforme ca2+ en mg2+ pour calculer des différences d’énergie libre par méthode de perturbation thermodynamique. Nous avons suivi l’évolution structurale de l'environnement du ca2+ durant sa transformation en mg2+, et ce, dans l'eau, et dans les sites des protéines étudiées. Les transformations ca2+mg2+ dans les sites de la parvalbumine (parv) ont mis en évidence une contraction générale de la sphère de coordination des cations. Cette contraction s'accompagne d'une diminution du nombre d’oxygènes coordonnes au cation qui passe de 8 pour ca2+ a 6 pour mg2+ et ceci a la suite de la réorganisation ultime d'un ligand bidentate (glu en position relative 12), qui devient monodentate. Cette dernière a été observée expérimentalement. Nous avons ensuite étudié la troponine c et la calmoduline, pour lesquelles aucune structure 3d de ces protéines complexées a mg2+ n'est disponible. L'analyse structurale de nos simulations a mis en évidence que ces protéines ont le même type de réorganisation structurale que celui observe précédemment. Sur le plan thermodynamique, nos résultats se sont avérés moins satisfaisants, dans la mesure ou le rapport k#c#a/k#m#g calcule n’était pas toujours en accord avec l’expérience. C'est pourquoi pour décrire ces cations nous avons commence a développe de nouveaux paramètres a partir de calculs ab initio
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