Multifaceted modes of action of the anticancer probiotic Enterococcus hirae
Anne-Gaëlle Goubet
(1, 2, 3)
,
Richard Wheeler
(1, 4)
,
Aurélie Fluckiger
(1, 3)
,
Bo Qu
(5, 1, 3)
,
Fabien Lemaître
(1)
,
Kristina Iribarren
(1)
,
Laura Mondragón
(2, 6, 1, 7)
,
Maryam Tidjani Alou
(7, 1)
,
Eugénie Pizzato
(1, 7, 3)
,
Sylvère Durand
(1)
,
Lisa Derosa
(1, 3)
,
Fanny Aprahamian
(1)
,
Noélie Bossut
(1)
,
Maryse Moya-Nilges
(8)
,
Diane Derrien
(4)
,
Guo Chen
(1, 6, 7)
,
Marion Leduc
(1, 6, 7)
,
Adrien Joseph
(6, 1, 7)
,
Nicolas Pons
(9)
,
Emmanuelle Le Chatelier
(9)
,
Nicola Segata
(10)
,
Satoru Yonekura
(3)
,
Valerio Iebba
(3)
,
Oliver Kepp
(6, 1)
,
Didier Raoult
(11)
,
Fabrice André
(2, 1, 12)
,
Guido Kroemer
(1, 6, 13, 14, 15)
,
Ivo Gomperts Boneca
(4)
,
Laurence Zitvogel
(1, 2, 3)
,
Romain Daillère
(1)
1
IGR -
Institut Gustave Roussy
2 Faculté de Médecine Paris-Saclay
3 ITIC - Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers
4 Biologie et Génétique de la Paroi bactérienne - Biology and Genetics of Bacterial Cell Wall
5 Shanghai Jiao Tong University [Shanghai]
6 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
7 Ligue Nationale Contre le Cancer - Paris
8 UTechS UBI - Plateforme BioImagerie Ultrastructurale – Ultrastructural BioImaging Platform
9 MGP (US 1367) - MetaGenoPolis
10 UNITN - Università degli Studi di Trento = University of Trento
11 MEPHI - Microbes évolution phylogénie et infections
12 PMNCO - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
13 UPCité - Université Paris Cité
14 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
15 Karolinska University Hospital [Stockholm]
2 Faculté de Médecine Paris-Saclay
3 ITIC - Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers
4 Biologie et Génétique de la Paroi bactérienne - Biology and Genetics of Bacterial Cell Wall
5 Shanghai Jiao Tong University [Shanghai]
6 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
7 Ligue Nationale Contre le Cancer - Paris
8 UTechS UBI - Plateforme BioImagerie Ultrastructurale – Ultrastructural BioImaging Platform
9 MGP (US 1367) - MetaGenoPolis
10 UNITN - Università degli Studi di Trento = University of Trento
11 MEPHI - Microbes évolution phylogénie et infections
12 PMNCO - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
13 UPCité - Université Paris Cité
14 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
15 Karolinska University Hospital [Stockholm]
Anne-Gaëlle Goubet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802175
- ORCID : 0000-0003-3431-3067
- IdRef : 22578954X
Lisa Derosa
- Fonction : Auteur
- PersonId : 786395
- ORCID : 0000-0003-0527-2964
Nicola Segata
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793997
- ORCID : 0000-0002-1583-5794
Satoru Yonekura
- Fonction : Auteur
- PersonId : 808009
- ORCID : 0000-0003-4047-3016
- IdRef : 254067859
Valerio Iebba
- Fonction : Auteur
- PersonId : 802176
- ORCID : 0000-0002-0716-306X
Oliver Kepp
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770314
- ORCID : 0000-0002-6081-9558
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Didier Raoult
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : didier-raoult
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- IdRef : 035496169
Fabrice André
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756940
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Guido Kroemer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758378
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Ivo Gomperts Boneca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759018
- ORCID : 0000-0001-8122-509X
- IdRef : 150628218
Laurence Zitvogel
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- Fonction : Auteur correspondant
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- IdHAL : laurence-zitvogel
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- IdRef : 083439587
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Romain Daillère
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Résumé
A deviated repertoire of the gut microbiome predicts resistance to cancer immunotherapy. Enterococcus hirae compensated cancer-associated dysbiosis in various tumor models. However, the mechanisms by which E. hirae restored the efficacy of cyclophosphamide administered with concomitant antibiotics remain ill defined. Here, we analyzed the multifaceted modes of action of this anticancer probiotic. Firstly, E. hirae elicited emigration of thymocytes and triggered systemic and intratumoral IFN gamma-producing and CD137-expressing effector memory T cell responses. Secondly, E. hirae activated the autophagy machinery in enterocytes and mediated ATG4B-dependent anticancer effects, likely as a consequence of its ability to increase local delivery of polyamines. Thirdly, E. hirae shifted the host microbiome toward a Bifidobacteria-enriched ecosystem. In contrast to the live bacterium, its pasteurized cells or membrane vesicles were devoid of anticancer properties. These pleiotropic functions allow the design of optimal immunotherapies combining E. hirae with CD137 agonistic antibodies, spermidine, or Bifidobacterium animalis. We surmise that immunological, metabolic, epithelial, and microbial modes of action of the live E. hirae cooperate to circumvent primary resistance to therapy.