C/EBPα Confers Dependence to Fatty Acid Anabolic Pathways and Vulnerability to Lipid Oxidative Stress–Induced Ferroptosis in FLT3 -Mutant Leukemia
Marie Sabatier
(1)
,
Rudy Birsen
(2)
,
Laura Lauture
(1)
,
Sarah Mouche
(3)
,
Paolo Angelino
(4)
,
Jonas Dehairs
(5)
,
Léa Goupille
(1)
,
Ismael Boussaid
(2)
,
Maël Heiblig
(6, 7, 8)
,
Emeline Boet
(1)
,
Ambrine Sahal
(1)
,
Estelle Saland
(1)
,
Juliana Santos
(9)
,
Marc Armengol
(9)
,
Miranda Fernández-Serrano
(9)
,
Thomas Farge
(1)
,
Guillaume Cognet
(1)
,
Federico Simonetta
(3)
,
Corentin Pignon
(1)
,
Antoine Graffeuil
(1)
,
Céline Mazzotti
(1)
,
Hervé Avet-Loiseau
(1)
,
Océane Delos
(10)
,
Justine Bertrand-Michel
(10)
,
Amélie Chedru
(11)
,
Vilma Dembitz
(12)
,
Paolo Gallipoli
(12)
,
Natasha Anstee
(13, 14)
,
Sun Loo
(13, 14, 15)
,
Andrew Wei
(13, 14, 15)
,
Martin Carroll
(16)
,
Armelle Goubard
(17)
,
Rémy Castellano
(17, 18)
,
Yves Collette
(17, 18)
,
François Vergez
(19, 1)
,
Véronique Mansat-de Mas
(19, 1)
,
Sarah Bertoli
(19, 1)
,
Suzanne Tavitian
(19)
,
Muriel Picard
(19)
,
Christian Récher
(19, 1)
,
Nathalie Bourges-Abella
(20)
,
Fanny Granat
(1)
,
Olivier Kosmider
(2)
,
Pierre Sujobert
(7, 21)
,
Benoit Colsch
(11, 22, 23, 24, 25, 26)
,
Carine Joffre
(1)
,
Lucille Stuani
(1)
,
Johannes Swinnen
(27)
,
Hervé Guillou
(28)
,
Gael Roué
(9)
,
Nawad Hakim
(29)
,
Anne Dejean
(29)
,
Petros Tsantoulis
(4, 30)
,
Clément Larrue
(30)
,
Didier Bouscary
(2)
,
Jerome Tamburini
(2, 30)
,
Jean-Emmanuel Sarry
(1)
1
CRCT -
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
2 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
3 Faculté de médecine [Genève]
4 SIB - Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne]
5 LKI - Leuven Cancer Institute [Leuven, Belgium]
6 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
7 HCL - Hospices Civils de Lyon
8 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
9 IJC - Josep Carreras Leukaemia Research Institute
10 MetaboHUB-MetaToul
11 MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé
12 QMUL - Queen Mary University of London
13 WEHI - The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
14 University of Melbourne
15 Peter MacCallum Cancer Center
16 Perelman School of Medicine
17 IPC - Institut Paoli-Calmettes
18 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
19 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
20 CREFRE - Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales
21 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
22 SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse
23 Université Paris-Saclay
24 MetaboHUB-IDF
25 LI-MS - Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé
26 CEA - CEA- Saclay
27 Leuven Cancer Institute (LKI), Leuven, Belgium
28 ToxAlim-TIM - Toxicologie Intégrative & Métabolisme
29 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
30 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
2 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
3 Faculté de médecine [Genève]
4 SIB - Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne]
5 LKI - Leuven Cancer Institute [Leuven, Belgium]
6 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
7 HCL - Hospices Civils de Lyon
8 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
9 IJC - Josep Carreras Leukaemia Research Institute
10 MetaboHUB-MetaToul
11 MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé
12 QMUL - Queen Mary University of London
13 WEHI - The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
14 University of Melbourne
15 Peter MacCallum Cancer Center
16 Perelman School of Medicine
17 IPC - Institut Paoli-Calmettes
18 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
19 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
20 CREFRE - Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales
21 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
22 SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse
23 Université Paris-Saclay
24 MetaboHUB-IDF
25 LI-MS - Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé
26 CEA - CEA- Saclay
27 Leuven Cancer Institute (LKI), Leuven, Belgium
28 ToxAlim-TIM - Toxicologie Intégrative & Métabolisme
29 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
30 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
Marie Sabatier
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Laura Lauture
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Sarah Mouche
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Paolo Angelino
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Jonas Dehairs
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Léa Goupille
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Maël Heiblig
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Emeline Boet
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Ambrine Sahal
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Estelle Saland
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Juliana Santos
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Marc Armengol
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Miranda Fernández-Serrano
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Thomas Farge
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Guillaume Cognet
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Federico Simonetta
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Corentin Pignon
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Antoine Graffeuil
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Céline Mazzotti
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Hervé Avet-Loiseau
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Océane Delos
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Justine Bertrand-Michel
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Amélie Chedru
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Vilma Dembitz
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Paolo Gallipoli
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Natasha Anstee
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Andrew Wei
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Martin Carroll
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Armelle Goubard
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François Vergez
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Véronique Mansat-de Mas
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Suzanne Tavitian
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Fanny Granat
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Abstract
Although transcription factor CCAAT-enhancer binding protein α (C/EBPα) is critical for normal and leukemic differentiation, its role in cell and metabolic homeostasis is largely unknown in cancer. Here, multiomics analyses uncovered a coordinated activation of C/EBPα and Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) that increased lipid anabolism in vivo and in patients with FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML). Mechanistically, C/EBPα regulated the fatty acid synthase (FASN)–stearoyl-CoA desaturase (SCD) axis to promote fatty acid (FA) biosynthesis and desaturation. We further demonstrated that FLT3 or C/EBPα inactivation decreased monounsaturated FA incorporation to membrane phospholipids through SCD downregulation. Consequently, SCD inhibition enhanced susceptibility to lipid redox stress that was exploited by combining FLT3 and glutathione peroxidase 4 inhibition to trigger lipid oxidative stress, enhancing ferroptotic death of FLT3-mutant AML cells. Altogether, our study reveals a C/EBPα function in lipid homeostasis and adaptation to redox stress, and a previously unreported vulnerability of FLT3-mutant AML to ferroptosis with promising therapeutic application. Significance: FLT3 mutations are found in 30% of AML cases and are actionable by tyrosine kinase inhibitors. Here, we discovered that C/EBPα regulates FA biosynthesis and protection from lipid redox stress downstream mutant-FLT3 signaling, which confers a vulnerability to ferroptosis upon FLT3 inhibition with therapeutic potential in AML. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1501