C/EBPα Confers Dependence to Fatty Acid Anabolic Pathways and Vulnerability to Lipid Oxidative Stress–Induced Ferroptosis in FLT3 -Mutant Leukemia - INRAE - Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement
Article Dans Une Revue Cancer Discovery Année : 2023

C/EBPα Confers Dependence to Fatty Acid Anabolic Pathways and Vulnerability to Lipid Oxidative Stress–Induced Ferroptosis in FLT3 -Mutant Leukemia

Marie Sabatier (1) , Rudy Birsen (2) , Laura Lauture (1) , Sarah Mouche (3) , Paolo Angelino (4) , Jonas Dehairs (5) , Léa Goupille (1) , Ismael Boussaid (2) , Maël Heiblig (6, 7, 8) , Emeline Boet (1) , Ambrine Sahal (1) , Estelle Saland (1) , Juliana Santos (9) , Marc Armengol (9) , Miranda Fernández-Serrano (9) , Thomas Farge (1) , Guillaume Cognet (1) , Federico Simonetta (3) , Corentin Pignon (1) , Antoine Graffeuil (1) , Céline Mazzotti (1) , Hervé Avet-Loiseau (1) , Océane Delos (10) , Justine Bertrand-Michel (10) , Amélie Chedru (11) , Vilma Dembitz (12) , Paolo Gallipoli (12) , Natasha Anstee (13, 14) , Sun Loo (13, 14, 15) , Andrew Wei (13, 14, 15) , Martin Carroll (16) , Armelle Goubard (17) , Rémy Castellano (17, 18) , Yves Collette (17, 18) , François Vergez (19, 1) , Véronique Mansat-de Mas (19, 1) , Sarah Bertoli (19, 1) , Suzanne Tavitian (19) , Muriel Picard (19) , Christian Récher (19, 1) , Nathalie Bourgès-Abella (20) , Fanny Granat (1) , Olivier Kosmider (2) , Pierre Sujobert (7, 21) , Benoit Colsch (11, 22, 23, 24, 25, 26) , Carine Joffre (1) , Lucille Stuani (1) , Johannes Swinnen (27) , Hervé Guillou (28) , Gael Roué (9) , Nawad Hakim (29) , Anne Dejean (29) , Petros Tsantoulis (4, 30) , Clément Larrue (30) , Didier Bouscary (2) , Jerome Tamburini (2, 30) , Jean-Emmanuel Sarry (1)
1 CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
2 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
3 Faculté de médecine [Genève]
4 SIB - Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne]
5 LKI - Leuven Cancer Institute [Leuven, Belgium]
6 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
7 HCL - Hospices Civils de Lyon
8 UNICANCER/CRCL - Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
9 IJC - Josep Carreras Leukaemia Research Institute
10 MetaboHUB-MetaToul
11 MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé
12 QMUL - Queen Mary University of London
13 WEHI - The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
14 University of Melbourne
15 Peter MacCallum Cancer Center
16 Perelman School of Medicine
17 IPC - Institut Paoli-Calmettes
18 CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
19 IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
20 CREFRE - Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales
21 CIRI - Centre International de Recherche en Infectiologie
22 SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse
23 Université Paris-Saclay
24 MetaboHUB-IDF
25 LI-MS - Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé
26 CEA - CEA- Saclay
27 Leuven Cancer Institute (LKI), Leuven, Belgium
28 ToxAlim-TIM - Toxicologie Intégrative & Métabolisme
29 Infinity - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
30 UNIGE - Université de Genève = University of Geneva
Marie Sabatier
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Rudy Birsen
Institut Cochin
Laura Lauture
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Sarah Mouche
Faculté de médecine [Genève]
Paolo Angelino
Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne]
Jonas Dehairs
Leuven Cancer Institute [Leuven, Belgium]
Léa Goupille
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Ismael Boussaid
Institut Cochin
Maël Heiblig
Université Claude Bernard Lyon 1
Hospices Civils de Lyon
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Emeline Boet
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Ambrine Sahal
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Estelle Saland
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Juliana Santos
Josep Carreras Leukaemia Research Institute
Marc Armengol
Josep Carreras Leukaemia Research Institute
Miranda Fernández-Serrano
Josep Carreras Leukaemia Research Institute
Thomas Farge
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Guillaume Cognet
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Federico Simonetta
Faculté de médecine [Genève]
Corentin Pignon
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Antoine Graffeuil
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Céline Mazzotti
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Hervé Avet-Loiseau
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Océane Delos
MetaboHUB-MetaToul
Justine Bertrand-Michel
MetaboHUB-MetaToul
Amélie Chedru
Médicaments et Technologies pour la Santé
Vilma Dembitz
Queen Mary University of London
Paolo Gallipoli
Queen Mary University of London
Natasha Anstee
The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
University of Melbourne
Sun Loo
The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
University of Melbourne
Peter MacCallum Cancer Center
Andrew Wei
The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research
University of Melbourne
Peter MacCallum Cancer Center
Martin Carroll
Perelman School of Medicine
Armelle Goubard
Institut Paoli-Calmettes
Rémy Castellano
Institut Paoli-Calmettes
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Yves Collette
Institut Paoli-Calmettes
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
CV
François Vergez
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Véronique Mansat-de Mas
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Sarah Bertoli
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Suzanne Tavitian
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
Muriel Picard
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
Christian Récher
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Nathalie Bourgès-Abella
Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales
Fanny Granat
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Olivier Kosmider
Institut Cochin
Pierre Sujobert
Hospices Civils de Lyon
Centre International de Recherche en Infectiologie
Benoit Colsch
Médicaments et Technologies pour la Santé
Service de Pharmacologie et Immunoanalyse
Université Paris-Saclay
MetaboHUB-IDF
Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé
CEA- Saclay
CV
Carine Joffre
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Lucille Stuani
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Johannes Swinnen
Leuven Cancer Institute (LKI), Leuven, Belgium
Hervé Guillou
Toxicologie Intégrative & Métabolisme
CV
Gael Roué
Josep Carreras Leukaemia Research Institute
Nawad Hakim
Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
Anne Dejean
Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires
Petros Tsantoulis
Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne]
Université de Genève = University of Geneva
Clément Larrue
Université de Genève = University of Geneva
Didier Bouscary
Institut Cochin
Jerome Tamburini
Institut Cochin
Université de Genève = University of Geneva
Jean-Emmanuel Sarry
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse

Résumé

Although transcription factor CCAAT-enhancer binding protein α (C/EBPα) is critical for normal and leukemic differentiation, its role in cell and metabolic homeostasis is largely unknown in cancer. Here, multiomics analyses uncovered a coordinated activation of C/EBPα and Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) that increased lipid anabolism in vivo and in patients with FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML). Mechanistically, C/EBPα regulated the fatty acid synthase (FASN)–stearoyl-CoA desaturase (SCD) axis to promote fatty acid (FA) biosynthesis and desaturation. We further demonstrated that FLT3 or C/EBPα inactivation decreased monounsaturated FA incorporation to membrane phospholipids through SCD downregulation. Consequently, SCD inhibition enhanced susceptibility to lipid redox stress that was exploited by combining FLT3 and glutathione peroxidase 4 inhibition to trigger lipid oxidative stress, enhancing ferroptotic death of FLT3-mutant AML cells. Altogether, our study reveals a C/EBPα function in lipid homeostasis and adaptation to redox stress, and a previously unreported vulnerability of FLT3-mutant AML to ferroptosis with promising therapeutic application. Significance: FLT3 mutations are found in 30% of AML cases and are actionable by tyrosine kinase inhibitors. Here, we discovered that C/EBPα regulates FA biosynthesis and protection from lipid redox stress downstream mutant-FLT3 signaling, which confers a vulnerability to ferroptosis upon FLT3 inhibition with therapeutic potential in AML. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1501

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Hélène LESUR  : Connectez-vous pour contacter le contributeur

https://hal.inrae.fr/hal-04166110

Soumis le : mercredi 19 juillet 2023-15:39:07

Dernière modification le : jeudi 28 novembre 2024-14:42:02

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Dates et versions

hal-04166110 , version 1 (19-07-2023)

Identifiants

Citer

Marie Sabatier, Rudy Birsen, Laura Lauture, Sarah Mouche, Paolo Angelino, et al.. C/EBPα Confers Dependence to Fatty Acid Anabolic Pathways and Vulnerability to Lipid Oxidative Stress–Induced Ferroptosis in FLT3 -Mutant Leukemia. Cancer Discovery, 2023, 13 (7), pp.1720-1747. ⟨10.1158/2159-8290.CD-22-0411⟩. ⟨hal-04166110⟩

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