Le virus West-Nile (WNV) est un arbovirus de la famille des Flaviviridae, genre Flavivirus. Transmis par les moustiques, il est responsable d’encéphalites pouvant être fatales ou conduisant à de graves séquelles neurologiques chez l’homme et le cheval. Il est endémique sur tous les continents et voit sa zone de distribution s’étendre en Europe. Chez le cheval, bien que des vaccins soient disponibles, la couverture vaccinale est faible et aucun traitement thérapeutique n’est actuellement disponible. Dans ce contexte, il est indispensable d’identifier des molécules antivirales actives dans le système nerveux central des équidés. Pour répondre à cette attente, nous avons développé un nouveau modèle in vitro de cellules progénitrices neurales équines (Eq-NPCs) dérivées de cellules souches pluripotentes induites (Eq-iPSCs) et démontré leur permissivité à WNV. Puis, en utilisant ce modèle d’infection et en le couplant à une approche basée sur de l’imagerie cellulaire, nous avons criblé une banque de 45 molécules pour leur activité anti-virale. Nos résultats ont révélé deux molécules présentant une activité antivirale : 2’C-methylcytidine et ribavirine avec des IC50 de 11µM respectivement et des IS (index de sélectivité) de 5.3 et 3.1, respectivement. Ceci a été confirmé par quantification des ARN viraux (RT-qPCR) et des particules virales infectieuses (TCID50). De façon inattendue, notre crible a aussi révélé une activité facilitatrice de la réplication de WNV pour une famille de molécules. Celle-ci était dose-dépendante et a, elle aussi, été confirmée par quantification des ARN viraux et des particules virales infectieuses. Cet effet pro-viral n’a cependant pas été observé dans d’autres types cellulaires infectés par WNV. Au contraire, ces mêmes molécules inhibaient la réplication de WNV dans les cellules VERO, A549 et dans les cellules progénitrices neurales humaines (hNPCs). Nos résultats montrent donc des effets drastiquement opposés d’une même famille de molécules sur la réplication de WNV en fonction du type cellulaire utilisé et de son espèce d’origine. Globalement, ces travaux montrent notre capacité à identifier des molécules antivirales actives dans des cellules neurales équines infectées par WNV et démontrent l’importance du choix du modèle cellulaire lors du criblage des molécules. Nous cherchons maintenant à comprendre les mécanismes moléculaires sous-tendant l’effet différentiel observé dans les EqNPCs et les hNPCs infectées par WNV.