Genetic inhibition of CARD9 accelerates the development of atherosclerosis in mice through CD36 dependent-defective autophagy
Yujiao Zhang
(1)
,
Marie Vandestienne
(1)
,
Jean-Rémi Lavillegrand
(1)
,
Jeremie Joffre
(2, 3)
,
Icia Santos-Zas
(1)
,
Aonghus Lavelle
(4, 2)
,
Xiaodan Zhong
,
Wilfried Le Goff
(5, 6)
,
Maryse Guérin
(5)
,
Rida Al-Rifai
(1)
,
Ludivine Laurans
(1)
,
Patrick Bruneval
(7)
,
Coralie Guérin
(8)
,
Marc Diedisheim
(9)
,
Melanie Migaud
(10)
,
Anne Puel
(10)
,
Fanny Lanternier
,
Jean-Laurent Casanova
(11, 12, 13, 14)
,
Clément Cochain
(15)
,
Alma Zernecke
(16)
,
Antoine-Emmanuel Saliba
(17, 18)
,
Michal Mokry
(19)
,
Jean-Sebastien Silvestre
(1)
,
Alain Tedgui
(1)
,
Ziad Mallat
(20, 21, 1)
,
Soraya Taleb
(1)
,
Olivia Lenoir
(1)
,
Cécile Vindis
(22, 23)
,
Stéphane Camus
(1)
,
Harry Sokol
(24, 4, 2)
,
Hafid Ait-Oufella
(1, 3)
1
PARCC (UMR_S 970/ U970) -
Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
2 CRSA - Centre de Recherche Saint-Antoine
3 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
4 FHU PaCeMM - Paris Center for Microbiome Medicine
5 ICAN - Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases
6 IHU ICAN - Institut de Cardiométabolisme et Nutrition = Institute of Cardiometabolism and Nutrition [CHU Pitié Salpêtrière]
7 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
8 Institut Curie [Paris]
9 Hôpital Cochin [AP-HP]
10 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
11 Equipe Inserm U1163 - Epithelial biology and disease - Liliane Bettencourt Chair of Developmental Biology
12 Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM U1163
13 iPSC - Plateforme IPS = Imagine Institute iPSC core facility
14 Centre d'infectiologie Necker-Pasteur [CHU Necker]
15 JMU - Julius-Maximilians-Universität Würzburg = University of Würzburg
16 University Hospital of Würzburg
17 HIRI - Helmholtz Institute for RNA‐based Infection Research
18 CISPA - Helmholtz Center for Information Security [Saarbrücken]
19 UMCU - University Medical Center [Utrecht]
20 CAM - University of Cambridge [UK]
21 Addenbrooke's Hospital
22 CIC 1436 - Centre d'investigation clinique de Toulouse
23 Institut Cardiomet [CHU Toulouse]
24 MICALIS - MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé
2 CRSA - Centre de Recherche Saint-Antoine
3 CHU Saint-Antoine [AP-HP]
4 FHU PaCeMM - Paris Center for Microbiome Medicine
5 ICAN - Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases
6 IHU ICAN - Institut de Cardiométabolisme et Nutrition = Institute of Cardiometabolism and Nutrition [CHU Pitié Salpêtrière]
7 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
8 Institut Curie [Paris]
9 Hôpital Cochin [AP-HP]
10 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
11 Equipe Inserm U1163 - Epithelial biology and disease - Liliane Bettencourt Chair of Developmental Biology
12 Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM U1163
13 iPSC - Plateforme IPS = Imagine Institute iPSC core facility
14 Centre d'infectiologie Necker-Pasteur [CHU Necker]
15 JMU - Julius-Maximilians-Universität Würzburg = University of Würzburg
16 University Hospital of Würzburg
17 HIRI - Helmholtz Institute for RNA‐based Infection Research
18 CISPA - Helmholtz Center for Information Security [Saarbrücken]
19 UMCU - University Medical Center [Utrecht]
20 CAM - University of Cambridge [UK]
21 Addenbrooke's Hospital
22 CIC 1436 - Centre d'investigation clinique de Toulouse
23 Institut Cardiomet [CHU Toulouse]
24 MICALIS - MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé
Yujiao Zhang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1179987
- ORCID : 0000-0002-0982-858X
Marie Vandestienne
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1179986
- ORCID : 0000-0002-6947-9852
Xiaodan Zhong
- Fonction : Auteur
Wilfried Le Goff
- Fonction : Auteur
- PersonId : 753668
- IdHAL : wilfried-le-goff
- ORCID : 0000-0002-7611-9644
- IdRef : 070753490
Rida Al-Rifai
- Fonction : Auteur
- PersonId : 175150
- IdHAL : rida-al-rifai
- ORCID : 0000-0002-6976-0011
Coralie Guérin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800590
- ORCID : 0000-0002-1840-4017
Marc Diedisheim
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1167565
- ORCID : 0000-0002-0418-1107
Melanie Migaud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769678
- ORCID : 0000-0003-3062-1214
Fanny Lanternier
- Fonction : Auteur
Jean-Laurent Casanova
- Fonction : Auteur
Antoine-Emmanuel Saliba
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1379802
- ORCID : 0000-0001-8539-2784
Michal Mokry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 806993
- ORCID : 0000-0002-5298-4852
Jean-Sebastien Silvestre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1079451
- ORCID : 0000-0003-3962-2205
- IdRef : 112239889
Alain Tedgui
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1167567
- ORCID : 0000-0002-7229-4875
Soraya Taleb
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1179989
- ORCID : 0000-0002-6650-619X
Olivia Lenoir
- Fonction : Auteur
- PersonId : 740840
- IdHAL : olivia-lenoir
- ORCID : 0000-0001-8107-6987
- IdRef : 159482429
Stéphane Camus
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1379803
- ORCID : 0000-0002-4326-1724
Harry Sokol
- Fonction : Auteur
- PersonId : 801170
- IdHAL : harry-sokol
- ORCID : 0000-0002-2914-1822
- IdRef : 128516313
Hafid Ait-Oufella
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1079471
Résumé
Caspase recruitment-domain containing protein 9 (CARD9) is a key signaling pathway in macrophages but its role in atherosclerosis is still poorly understood. Global deletion of Card9 in Apoe -/- mice as well as hematopoietic deletion in Ldlr -/- mice increases atherosclerosis. The acceleration of atherosclerosis is also observed in Apoe -/- Rag2 -/- Card9 -/- mice, ruling out a role for the adaptive immune system in the vascular phenotype of Card9 deficient mice. Card9 deficiency alters macrophage phenotype through CD36 overexpression with increased IL-1β production, increased lipid uptake, higher cell death susceptibility and defective autophagy. Rapamycin or metformin, two autophagy inducers, abolish intracellular lipid overload, restore macrophage survival and autophagy flux in vitro and finally abolish the pro-atherogenic effects of Card9 deficiency in vivo. Transcriptomic analysis of human CARD9 -deficient monocytes confirms the pathogenic signature identified in murine models. In summary, CARD9 is a key protective pathway in atherosclerosis, modulating macrophage CD36-dependent inflammatory responses, lipid uptake and autophagy.
