Le microbiote intestinal contribue au développement et à la santé de l’appareil digestif, notamment via la production de métabolites jouant le rôle d’intermédiaires moléculaires entre les bactéries et leur hôte. Les recherches présentées dans ce mémoire sont centrées sur la compréhension des effets de ces petites molécules produites par le microbiote intestinal sur les cellules digestives. Le premier axe de travail consiste à identifier les métabolites bactériens produits dans divers contextes nutritionnels. Les résultats obtenus ont notamment montré que la production de métabolites par le microbiote intestinal est modulée par l’apport en protéines chez l’homme et le rat ainsi que lors de la transition alimentaire du sevrage chez le lapin et le porc. Le deuxième axe de travail a pour but d’étudier les effets de ces métabolites bactériens sur les cellules digestives en utilisant des modèles ex vivo ou in vitro. Ainsi, des travaux chez le rongeur sur les métabolites bactériens dérivés des acides aminés ont montré que le sulfure d’hydrogène et le p-cresol pourraient être toxiques pour l’épithélium intestinal alors que l’indole réduit l’inflammation hépatique. Les résultats obtenus chez le lapin ont également suggéré que les métabolites produits par le microbiote intestinal lors de la transition alimentaire du sevrage pourraient contribuer à la maturation postnatale de la barrière épithéliale. Ces travaux s’accompagnent du développement de modèles de culture d’organoïdes intestinaux dans le but d’étudier les effets des métabolites bactériens sur la barrière intestinale chez le lapin et le porc. Cet axe de recherche sera poursuivi en s’appuyant sur les technologies de biologie moléculaire à l’échelle de la cellule unique dans le but de comprendre les mécanismes d’action des métabolites bactériens sur l’épithélium intestinal. Par ailleurs, l’utilisation envisagée de modèles d’intestins sur puce pourra permettre de progresser dans la modélisation in vitro des interactions du microbiote et de ses métabolites avec la barrière intestinale. A terme, le but de ces travaux de recherche est de développer de nouvelles stratégies de préservation de la santé digestive en ciblant les métabolites produits par le microbiote.