Synthesis and Antiprotozoal Evaluation of New 2,9-bis[(pyridinylalkylaminomethyl) phenyl]-1,10-Phenanthroline Derivatives by Targeting G-quadruplex, an Interesting Pharmacophore Against Drug Efflux
Jean Guillon
(1)
,
Anita Cohen
(2)
,
Sarah Monic
(3)
,
Clotilde Boudot
(4)
,
Solène Savrimoutou
(1)
,
Sandra Albenque-Rubio
(1)
,
Stéphane Moreau
(5)
,
Alexandra Dassonville-Klimpt
(6)
,
Jean-Louis Mergny
(7)
,
Luisa Ronga
(8)
,
Mikel Bernabeu de Maria
(8)
,
Nikita Tyurin-Schmitt
,
Paul Parrens
,
Adrien Labarthe
,
Valentin Gomez
(9)
,
Serge Moukha
(10, 11)
,
Pascale Dozolme
(12, 13)
,
Nadine Azas
(14, 15)
,
Valérie Gabelica
(1)
,
Patrice Agnamey
(6)
,
Céline Damiani
(6, 16)
,
Anne Totet
(6)
,
Catherine Mullié
(6, 17)
,
Bertrand Courtioux
(4)
,
Pascal Sonnet
(6)
1
ARNA -
Acides Nucléiques : Régulations Naturelle et Artificielle
2 MCT - Membranes et cibles thérapeutiques
3 MFP - Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité
4 NET - Neuroépidémiologie Tropicale
5 LMFA - Laboratoire de Mecanique des Fluides et d'Acoustique
6 AGIR - Agents infectieux, résistance et chimiothérapie - UR UPJV 4294
7 IP Paris - Institut Polytechnique de Paris
8 IPREM - Institut des sciences analytiques et de physico-chimie pour l'environnement et les materiaux
9 UB - Université de Bordeaux
10 MycSA - Unité de recherche Mycologie et Sécurité des Aliments
11 Centre de recherches Cardio-Thoracique de Bordeaux
12 CRCTB - Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux]
13 INRAE - Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement
14 VITROME - Vecteurs - Infections tropicales et méditerranéennes
15 IHU Marseille - Institut Hospitalier Universitaire Méditerranée Infection
16 French Mycoses Study Group
17 CHU Amiens-Picardie
2 MCT - Membranes et cibles thérapeutiques
3 MFP - Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité
4 NET - Neuroépidémiologie Tropicale
5 LMFA - Laboratoire de Mecanique des Fluides et d'Acoustique
6 AGIR - Agents infectieux, résistance et chimiothérapie - UR UPJV 4294
7 IP Paris - Institut Polytechnique de Paris
8 IPREM - Institut des sciences analytiques et de physico-chimie pour l'environnement et les materiaux
9 UB - Université de Bordeaux
10 MycSA - Unité de recherche Mycologie et Sécurité des Aliments
11 Centre de recherches Cardio-Thoracique de Bordeaux
12 CRCTB - Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux]
13 INRAE - Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement
14 VITROME - Vecteurs - Infections tropicales et méditerranéennes
15 IHU Marseille - Institut Hospitalier Universitaire Méditerranée Infection
16 French Mycoses Study Group
17 CHU Amiens-Picardie
Jean Guillon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758555
- ORCID : 0000-0001-8577-3894
Jean-Louis Mergny
- Fonction : Auteur
- PersonId : 737331
- IdHAL : jean-louis-mergny
- ORCID : 0000-0003-3043-8401
- IdRef : 074248847
Luisa Ronga
- Fonction : Auteur
- PersonId : 14651
- IdHAL : luisa-ronga
- ORCID : 0000-0002-8485-6492
- IdRef : 121566811
Nikita Tyurin-Schmitt
- Fonction : Auteur
Paul Parrens
- Fonction : Auteur
Adrien Labarthe
- Fonction : Auteur
Pascale Dozolme
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1401880
- IdHAL : pdozolme
- ORCID : 0000-0001-8768-5329
Pascal Sonnet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 753326
- IdHAL : pascal-sonnet
- ORCID : 0000-0003-0118-9151
- IdRef : 06984948X
Résumé
A series of new 1,3,5-tris[(4-(substituted-aminomethyl)phenyl)methyl]benzene compounds were designed, synthesized, and evaluated in vitro against two parasites (Plasmodium falciparum and Leishmania donovani). The biological results showed antimalarial activity with IC50 values in the sub and μM range. The in vitro cytotoxicity of these new aza polyaromatic derivatives was also evaluated on human HepG2 cells. The 1,3,5-tris[(4-(substituted-aminomethyl)phenyl)methyl]benzene 1m was found as one of the most potent and promising antimalarial candidates with a ratio of cytotoxic to antiprotozoal activities of 83.67 against the P. falciparum CQ-sensitive strain 3D7. In addition, derivative 1r was also identified as the most interesting antimalarial compound with a selectivity index (SI) of 17.28 on the W2 P. falciparum CQ-resistant strain. It was previously described that the telomeres of P. falciparum could be considered as potential targets of these kinds of aza heterocycles; thus, the ability of these new derivatives to stabilize the parasitic telomeric G-quadruplexes was measured through a FRET melting assay.