Rôle de PPARα hépatocytaire dans le contrôle transcriptionnel de l’adaptation à un régime cétogène
Résumé
Les récepteurs activés par les proliférateurs de péroxysomes (PPAR) sont des facteurs de transcription dont il existe 3 isotypes PPARα, PPARβ et PPARγ. L’isotype α est très exprimé dans le foie et particulièrement actif lors du jeûne. Dans les hépatocytes, PPARα régule la transcription de gènes impliqués dans le catabolisme des acides gras, la biosynthèse de corps cétoniques et de l’hormone FGF21 lors du jeûne lorsque les lipides adipocytaires deviennent la principale réserve énergétique mobilisable.La production de corps cétoniques et de FGF21 peut aussi être induite par des régimes dits « cétogènes » car très pauvres en sucre et très riches en lipides. Ces régimes sont très étudiés pour leurs potentiels effets sur la santé, dont certaines maladies métaboliques. Nous avons évalué le rôle de PPARα dans l’adaptation à un régime cétogène en utilisant un modèle de souris transgéniques avec une délétion hépatocytaire de PPARα.Nos résultats montrent que PPARα hépatocytaire est actif et contrôle la cétogénèse ainsi que la production de FGF21 lors d’un régime cétogène de courte durée. Nous montrons que l’absence de PPARα dans les hépatocytes conduit à une accélération de la perte de poids et induit une stéatohépatite sévère. Paradoxalement, l’absence de PPARα dans les hépatocytes n’altère pas la production de corps cétoniques ni de FGF21 en réponse à un régime cétogène de longue durée. En utilisant un modèle murin de délétion hépatocytaire des 3 isotypes de PPARs, nous avons mis en évidence une voie alternative de contrôle de FGF21 par un autre isotype du récepteur. En revanche, l’absence des 3 isotypes de PPARs dans les hépatocytes n’altère pas la production de corps cétoniques suggérant l’existence de voies alternatives pour la formation de ces substrats énergétiques et un découplage entre la production de corps cétoniques et de FGF21.